Glykogenózy

Glykogenózy (glycogen storage disease, GSD) jsou dědičné metabolické poruchy s deficitem aktivity enzymu nebo transportního proteinu, které mají za následek buď abnormální strukturu glykogenu, nebo jeho abnormální obsah v tkáních. Dědičnost všech typů GSD je autosomálně recesivní, výjimkou jsou pouze dva podtypy GSD IX, u kterých je dědičnost vázána na X-chromozom.

Etiopatogeneze

Příčina těchto chorob je nulová nebo nedostatečná syntéza funkčních proteinů (enzymů a transportérů), které se účastní buď glykogenolýzy nebo glykogenosyntézy. Podle toho, o který enzym jde, je možno glykogenózy rozdělit do několika typů, které se liší jak klinickým průběhem, tak i biochemickým nálezem a prognózou.

Biochemický obraz

Nejčastěji v laboratorním vyšetření dominují tyto příznaky:

• hypoglykemie
• hyperlaktátemie
• metabolická acidóza
• hyperlipidemie
• hyperurikemie

Laboratorní nález	Glykogenóza (typ)
	I	III	VI
Hypoglykemie	+++	++	+
Hyperlaktacidemie	++	-	-
Metabolická acidóza	+	-	-
Hyperlipidemie	++	+/-	+/-
Hyperurikemie	+	+/-	-

Dělení

Souhrn dělení a základních znaků najdete na podstránce Klasifikace a základní charakteristiky glykogenóz.

Podle typu střádání

• se střádáním v cytosolu – všechny GSD kromě II
• se střádáním v lysosomech – GSD II

Podle orgánového postižení

• generalizované: II, IV
• jaterní: Ia, Ib, III, VI, IX, 0
• svalové: V, VII; postižení svalstva může být součástí typu II, III, IX
• s postižením myokardu: II, III, jeden z podtypů IX
• s postižením ledvin: Ia, Ib
• mozkové: nemoc s polyglukosanovými tělísky u dospělých - deficit větvícího enzymu (glukan 1-6 transferáza), Laforova nemoc

Přehled glykogenóz typu I-V

typ glykogenózy	poškozený enzym	místo střádání	hlavní klinické znaky
I – von Gierkova	glukóza-6-fosfatáza	játra, ledviny	pomalý růst, hypoglykemie, hepatomegalie
II – Pompeho	lyzosomální α-glukosidáza	svaly, játra	srdeční selhání, hypotonie
III – Corriho	enzym odvětvující glykogen	játra, svaly	pomalý růst, svalová slabost, hypoglykemie
IV – Andersenova	enzym větvící glykogen	játra, svaly	neprospívání, jaterní selhání, svalová slabost
V – McArdleho	fosforyláza	svaly	svalová slabost, křeče

Svalové glykogenózy

• příznaky: svalová slabost a ochablost, únava, při zvýšené námaze bolesti svalů a ataky myolýzy (ev. i hemolýzy)
• Projevují se obvykle po 20. roce života
• laboratorní nález: zvýšená hladina CK-MM, AST, ALT, LDH; v moči myoglobinurie; protože svalová tkáň neovlivňuje homeostázu glukózy, u typu V, VII (výhradně svalové GSD) není ve výsledcích krevního rozboru hyperlaktacidémie a dyslipidémie
• léčba: symptomatická; prokázán příznivý vliv zvýšeného příjmu bílkovin

Jaterní glykogenózy

• příznaky: hepatomegalie, menší vzrůst
• laboratorní nález: hyperlaktacidémie, dyslipidémie, ketotická hypoglykémie, hyperurikémie

Glykogenóza typu 0 (aglykogenóza)

Chybění enzymu glykogensyntetázy v játrech (ve svalech, leukocytech a enterocytech nechybí). Jaterní glykogen je snížen pod 2 % obvyklého.

Klinický obraz

Stavy těžkých hypoglykémií s křečemi – vedou k poškození mozku a k mentální retardaci. Vyskytují se hlavně ráno, po nočním hladovění, jsou provázeny ketonémií. Po aplikaci glukózy pozorujeme protrahovanou hyperglykémii (jelikož se glukóza nemůže ukládat právě ve formě glykogenu) a zvýšení laktátu v séru (játra netvoří glykogen, glukóza se metabolizuje na laktát).

• Neodkladná diagnostika je nezbytná k přežití dítěte.
• Epizodám hypoglykémií lze předcházet častým podáváním jídel bohatých na bílkoviny.

Glykogenóza typ Ia (von Gierkova nemoc, hepatorenální)

Porucha aktivity glukóza-6-fosfatázy (přeměňuje glukóza-6-P na glukózu, ta je v případě potřeby uvolňována z jater do krve). AR dědičné onemocnění, gen je na 17. chromosomu.

Klinický obraz

Začíná v kojeneckém věku progredující hepatomegalií (jaterní funkce jsou normální, cirhóza se nerozvíjí) a hypoglykemickými křečemi nalačno.

• Během horečnatých stavů jsou hypoglykémie častější a doprovází je laktátová acidóza (hyperlaktacidémie je důsledkem nadbytku glukosa-6-fosfátu, který je při nemožnosti hydrolýzy na glukosu metabolizován dále glykolýzou, jejímiž produkty jsou laktát a pyruvát) s Kussmaulovým dýcháním.
• Charakteristická facies: „doll face“ (obličej panenky).
• Organismus se na hypoglykémii adaptuje – klesá sekrece inzulinu, to aktivuje lipázu v tukové tkáni → dojde k hyperlipoproteinémii → jejich zvýšeným odbouráváním vznikají ketolátky, které se spolu s laktátem podílejí na acidóze.
• Podání glukagonu nezvyšuje glukózu, ale laktát.
• Galaktóza, fruktóza a glycerol taktéž vyžadují pro přeměnu v glukózu jaterní G-6-Pázu → podání sacharózy a laktózy vede k hyperlaktacidémii s pouze malým vzestupem hladiny glukózy v krvi.
• Zpomaluje se růst a puberta se opožďuje.
• V dospělosti se mohou objevit xantomy, nefromegalie a s ní související poruchy ledvin s hypertenzí, dna, adenomy v játrech.

Laboratoř

• hypoglykémie nalačno (časté jen u kojenců a batolat)
• hyperlipidémie a hyperlaktacidémie, která blokuje vylučování kys. močové a podmiňuje hyperurikémii

Diagnostika

• UZ: hepatomegalie a nefromegalie, v játrech mohou být adenomy
• Biopsie jater: steatóza a zmnožení glykogenu

Terapie

Cílem je zabránit stavům těžké hypoglykémie a MAC

• dietní terapie – frekventní podávání výživy s omezením živočišných tuků, laktózy, sacharózy a fruktózy
  • Kalorickou potřebu hradíme hlavně maltodextriny a škroby.
• Od batolecího věku podáváme po každém jídle kukuřičný škrob.
• V noci je vhodná kontinuální výživa nazogastrickou sondou tak, abychom 30 % denního příjmu podali v noci.
• Při akutním metabolickém rozvratu s laktátovou acidózou během infekcí musíme podávat i.v. glukózu.
• Podpůrná farmakoterapie: podávání inhibitoru xantinoxidasy (allopurinol) k prevenci dny a urátové nefropatie (protože je však kys. močová silný antioxidant, je snaha udržet její hladinu v krvi na horní hranici normálního rozmezí); při závažné hypertriacylglycerolémii – kys. nikotinová a fibráty (ke snížení rizika cholelithiázy a pankreatitidy).

Komplikace

Jaterní adenomy, osteopenie, anémie, polycystická ovaria, plicní hypertenze, deprese (vyčerpávající léčba).

Prognóza

V dětství je dobrá, v dospělosti hrozí rozvoj jaterních, renálních a kardiovaskulárních komplikací.

Glykogenóza typ I non a

Defekt glc-6-P translokasy (transportér glukosa-6-fosfátu přes membránu ER).

Klinický obraz

Je neodlišitelná od Ia.

• Mezi další příznaky patří – neutropenie s dysfunkcí neutrofilů → časté infekce respiračního traktu, močových cest a kůže.
• Většina pacientů má projevy nespecifického střevního zánětu (protrahované průjmy).

Farmakoterapie

Profylaxe s cotrimoxazolem; podávání GCSF (granulocyte colony-stimulating factor, faktor stimulující tvorbu granulocytů) → dlouhodobě však vede k hypersplenismu, karcinomu ledvin, AML.

Klinický obraz u Pompeho choroby

Glykogenóza typ II (generalizovaná, Pompeho choroba)

V roce 1932 popsal tuto chorobu holandský patolog dr. J. C. Pompe. Jedná se o AR dědičné onemocnění způsobené mutací genu pro lysozomální kyselou α-1,4-glukosidázu (GAA).

• Gen pro GAA byl lokalizován na dlouhém raménku 17. chromozomu (17q23).

Následkem deficitu nebo nedostatečné aktivity enzymu GAA dochází k akumulaci lysozomálního glykogenu v mnoha tkáních, především v kosterních svalech a u kojenců i v myokardu, v menší míře také v endotelu cévního systému, v CNS (především v astrocytech), v játrech a ledvinách.

• Incidence: 1:40 000, v ČR jsou v současnosti diagnostikováni 4 pacienti (předpokládá se ale značné poddiagnostikování této choroby díky nedostatečnému novorozeneckému screeningu).

Prenatální diagnostika je možná – nález abnormálních lyzosomů v amniocytech.

Klinický obraz

Klasická infantilní forma (IIa)

• Postihuje kojence (enzymopatie) − vždy letální.
• Během týdnů a měsíců se dítě stane zcela hypotonickým – chabě saje (→neprospívání), dýchá povrchně (→ náchylnost k respiračním infekcím a spánkové apnoe).
• Zřetelná kardiomegalie, na EKG vysoké P, zkrácený PQ a převodové poruchy.
• Játra mírně zvětšená, popsána také makroglosie.
• Vědomí není porušeno, intelekt také ne.
• Časté aspirační pneumonie s atelektázami
• Smrt kolem 2 let na respirační selhání.

Laboratorní nález

Zvýšená hladina jaterních a svalových enzymů v krvi (ALT, AST, LDH, CK). V moči přítomnost oligosacharidů.

Pozdní typ − juvenilní a adultní forma (IIb)

• Postihuje starší děti a dospělé (enzymopenie)
• Klinicky heterogenní (dáno množstvím různých mutací, které se mohou v genu pro GAA vyskytovat; bylo jich popsáno již přes 200) → závažnost je dána zbytkovou aktivitou enzymů.
• kardiomegalie je menší, EKG normální, často arytmie.
• Smrt obvykle okolo 30. až 40. roku života (podle věku manifestace). Někdy nemusí zkracovat délku života, umožňuje sedavé zaměstnání.

Příznaky

Dominuje postižení svalů (svalová slabost, hypotonie) pánevního pletence (obtížné vstávání) a faryngu (problémy s příjmem potravy), zasaženo je také respirační svalstvo (apnoické pauzy ve spánku, dušnost) → nejčastější příčinou smrti je respirační selhání; myokard však postižen nebývá.

Diagnostika

• Klinické vyšetření.
• Laboratorní nález snížené aktivity GAA v leukocytech nebo fibroblastech.
• Molekulárně-biologicky zjištěná mutace genu pro daný enzym.
• Průkaz depozit glykogenu v bioptickém vzorku (svalu).
• Biopsie kůže – elektronovým mikroskopem zjistitelná abnormalita lysosomů.

Léčba

Pouze zpomaluje progresi; enzymová substituční terapie (ERT – enzyme replacement therapy) preparátem Myozyme® (infuzní formou), obsahuje prekurzor GAA α-glukosidázu, která je kyselým prostředím v lysosomech přeměněna na aktivní enzym; symptomatická terapie (rehabilitace, podpůrná medikace, balneoterapie).

Glykogenóza typ III (Coriho nemoc, Forbesova nemoc)

Vzácné AR dědičné onemocnění. Jedná se o poruchu enzymů odbourávajících větvení glykogenu (debrancher 1,6-glukosidasy a 1,4-glukantransferasy). Vyvolává podobný obraz jako GSD I, má ale mírnější průběh.

Glykogenóza typ IV (Andersenova choroba)

Vzácné AR dědičné onemocnění, dosud popsáno asi 10 případů. Defektní enzym je glukan-1-6-transferaza (větvící enzym) → hromadění polysacharidu bez větvících bodů.

Infantilní typ

Projevy

Těžké postižení jater (cirhóza, hepatosplenomegalie, portální hypertenze) a srdce, ascites; rychle progredující, s infaustní prognózou (smrt nastává obvykle následkem srdečního nebo jaterního selhání v 2. roce života)

Juvenilní, adultní forma

Atypická, manifestace je generalizovaná.

Biopsie kosterního svalu, McArdlerův syndrom: vakuolární myopatie ve svalech.

Glykogenóza typ V (McArdlerův syndrom)

Deficit myofosforylasy → svaly mají zvýšený obsah glykogenu, který tvoří vakuoly (až 4 %).

Projevy

Snížená tolerance tělesné námahy, svalová slabost, atrofie a křeče

První příznaky se objevují většinou až kolem 30.−40. roku života, ale mohou i dříve

Při atace myolýzy je pacient ohrožen selháním ledvin z důvodu myoglobinurie.

Glykogenóza typ VI (Hersova choroba)

Deficit jaterní fosforylasy.

Příznaky podobné glykogenóze typu Ia, ale mírnější

Typické jsou hepatomegalie a ranní hypoglykémie

Glykogenóza typ VII (Taruiova choroba)

Deficit fosfofruktokinasy ve svalech a erytrocytech.

Projevy

Podobné jako glykogenóza typu 5

Dále se vyskytují snížená tolerance tělesné námahy, zvýšený obsah glykogenu ve svalech. Mohou se vyskytovat i hemolytické anémie.

Glykogenóza typ IX

• Deficit kinasy fosforylasy.
• má sedm podtypů

• X vázané onemocnění

• glykogen se hromadí v játrech a/nebo ve svalech a při jednom podtypu dokoce i v myokardu (typ 6 s infaustní prognózou)

Klinické příznaky

• Jaterní postižení je stejné jako u glykogenózy I, ale velice mírné s dobrou prognózou a malým rizikem dekompenzace.
• Svalové postižení je jako u glykogenózy typu 5 ale též mírné

Laboratorní nálezy

Jaterní jsou stejné jako u glykogenózy I a svalové jako u glykogenózy 5, ale obojí jsou mírnějšího nálezu

Odkazy

Související články

• Dědičné poruchy metabolismu cukrů

Další kapitoly z knihy MASOPUST, J., PRŮŠA, R.: Patobiochemie metabolických drah:

Výživa: Energetický metabolizmus a jeho poruchy • Poruchy výživy • Vyšetření stavu výživy Sacharidy: Poruchy metabolismu glukózy • Glykogenózy Lipidy: Poruchy lipidového metabolizmu Jiné: Poruchy ureageneze • Porfyrie • Poruchy metabolismu kyseliny močové Voda, stopové prvky a minerály: Sodík • Draslík Otázky a kazuistiky: Poruchy metabolismu glukózy • Poruchy výživy • Voda • Acidobazická rovnováha • Bilirubin • Porfyrie • Poruchy metabolismu kyseliny močové • Glykogenózy • Poruchy metabolismu lipidů • Eikosanoidy • Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin • Poruchy genové exprese

Externí odkazy

[1] [2] [3] [4]

http://www.sekk.cz/ELM_ukonceni.pdfencyklopedie/A/AJEJM.htm

Použitá literatura

• BENEŠ, Jiří. Studijní materiály [online]. ©2007. [cit. 2010]. <http://jirben.wz.cz>.

• HRODEK, Otto a Jan VAVŘINEC, et al. Pediatrie. 1. vydání. Praha : Galén, 2002. ISBN 80-7262-178-5.

• ŠAŠINKA, Miroslav, Tibor ŠAGÁT a László KOVÁCS, et al. Pediatria. 2. vydání. Bratislava : Herba, 2007. ISBN 978-80-89171-49-1.

• MURRAY, Robert K., Daryl K. GRANNER a Peter A. MAYES, et al. Harperova BIOCHEMIE. 4.. vydání. Jinočany : H+H, 2002. ISBN 80-7319-013-3.

• MASOPUST, Jaroslav a Richard PRŮŠA. Patobiochemie metabolických drah. 1. vydání. Praha : Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta, 1999. 182 s. s. 36-43. ISBN 80-238-4589-6.

• SLOUPKOVÁ, Eva, Stanislav VOHÁŇKA a Pavel JEŠINA. Pompeho choroba. Pediatrie pro praxi [online]. 2009, roč. 9, vol. 3, s. 156-158, dostupné také z <https://www.pediatriepropraxi.cz/>. ISSN 1803-5264.