Akutní myeloidní leukemie

	Akutní myeloidní leukemie
	C92.6
	9840/3
	; Akutní promyelocytární leukemie (AML-M3). Patrná azurofilní granula.
Lokalizace	kostní dřeň
Incidence v ČR	15/100 000
Maximum výskytu	65 let
Terapeutické modality	chemoterapie, allogenní transplantace HSC

Akutní myeloidní leukemie (AML) je maligní klonální onemocnění hematopoézy, charakterizované proliferací a akumulací nezralých myeloidních prekurzorů (blastů) v kostní dřeni a většinou i v periferní krvi. Důsledkem toho dochází k selhání krvetvorby – neutropenii, anémii a trombocytopenii. Je nejčastější akutní leukemií dospělých, u kterých incidence činí 15/100 000 obyvatel ročně. U dětí je vzácnější, incidence je asi 2–3/100 000 ročně. Medián věku v době stanovení diagnózy AML je 65 let.

Klasifikace[upravit | editovat zdroj]

Klasifikace podle WHO (2016) je založena na multiparametrickém přístupu, který integruje klinické, morfologické, imunofenotypové, cytogenetické a molekulárně genetické znaky:

AML s rekurentními genetickými abnormalitami [1]
AML s myelodysplastickými změnami
AML v důsledku předchozí terapie
AML nezařazená jinde (NOS) - FAB klasifikace
- AML s minimální diferenciací
- AML bez maturace
- AML s maturací
- akutní myelomonocytární leukemie
- akutní monoblastická a monocytární leukemie
- čistá erytroidní leukemie
- akutní megakaryoblastická leukemie
- akutní bazofilní leukemie
- akutní panmyelóza s myelofibrózou
Myeloidní sarkom
Myeloidní proliferace u Downova syndromu

Příčiny[upravit | editovat zdroj]

AML vzniká maligní transformací kmenové hematopoetické buňky, která se diferencuje v myeloidní nebo myelomonocytární blasty, vzácně v erytroidní nebo megakaryocytární blasty. Etiologie je multifaktoriální, mezi induktory patří ionizující záření a kancerogenní chemikálie (včetně cytostatik) – benzen, herbicidy, pesticidy, alkylační cytostatika, inhibitory topoizomerázy II. Zvýšený výskyt je u Fanconiho anémie, Kostmannova syndromu, Wiskottova-Aldrichova syndromu, Downova syndromu a Klinefelterova syndromu. Zásadní význam mají získané chromozomové přestavby a mutace, taktéž se ukazuje význam změn v epigenetické regulaci.

Video v angličtině: definice, patogeneze, příznaky a komplikace, diagnostika, léčba

Projevy[upravit | editovat zdroj]

Onemocnění má prudký nástup a stav se rychle zhoršuje. Klinické příznaky jsou způsobeny kombinací anémie, neutropenie a trombocytopenie:

malátnost, únava a pocit vyčerpání, bledost sliznic a kůže, u starších pacientů mohou být v krajních případech ischemické bolesti na hrudi nebo ischemický iktus,
infekce, často s agresivním průběhem,
subfebrilie až febrilie bez prokazatelné infekce,
petechie, ekchymózy, krvácení z nosu a dásní,
někdy hyperplazie dásní,
vzácně kožní infiltráty nebo infiltrace měkkých tkání,
projevy leukostázy při hyperleukocytóze - dušnost, poruchy zraku, rozličné neurologické příznaky.

Syndrom leukostázy

Hyperleukocytóza je hodnota leukocytů vyšší než 100 000/μl a je asociována s vyšší morbiditou a mortalitou. U pacientů s AML se můžou příznaky leukostázy projevit již při hodnotě 50 000/μl. Vysoký počet leukocytů vede ke zvýšení viskozity krve, obstrukci kapilár a následné hypoxii nebo krvácení při jejich ruptuře. To se projeví rozličnými neurologickými příznaky, poruchou zraku při hemoragii do sítnice, dušností, ischemií jiných orgánu nebo priapismem. U pacientů s hyperleukocytózou a projevy leukostázy provádíme leukaferézu a cytoredukci (hydroxyurea) s cílem předejít nebo zmírnit tyto příznaky a komplikace. V úvodu je nutná dostatečná hydratace. Jedná se o velmi akutní stav s nutností neprodleného řešení.

Syndrom tumorlýzy

Rozpad velkého množství buněk vedoucí k renální insuficienci, hyperkalémii, hyperfosfatémii a hyperurikémii. Nastává při zahájení léčby, nebo i spontánně. Léčbou je dostatečná i.v. hydratace, alopurinol, rasburikáza, případně přístrojová náhrada renálních funkcí (hemodialýza).

Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC)

Jedná se o život ohrožující stav, který je charakterizován rozsáhlou aktivací koagulační kaskády, která vede k vzniku mnohočetných trombů. Dochází k ischemií orgánů a následně zvýšené krvácivosti (konzumpční koagulopatie). Nejvýraznější bývá u akutní promyelocytární leukemie a u akutní monocytární leukemie. Podává se heparin a koagulační faktory.

Diagnostika[upravit | editovat zdroj]

V krevním obraze anémie, trombocytopenie, počet leukocytů může být zvýšený, snížený, nebo i v normě. Diagnóza je stanovena na základě nálezu 20 % myeloidních blastů v nátěru aspirátu kostní dřeně (myelogramu) ze sternální punkce. Většinou jsou blasty detekovatelné i v periferní krvi. Typický hiatus leucaemicus (absence mezistupňů vývoje granulocytů - promyelocytů, myelocytů a metamyelocytů). Častá je přítomnost Auerových tyčí (azurofilní protáhlé inkluze), především u akutní promyelocytární leukemie, kde jsou velké atypické promyelocyty se snopci Auerových tyčí – tzv. faggot cells. Myeloidní původ blastů je určen průtokovou cytometrií aspirátu kostní dřeně či periferní krve, nebo u ložiskových infiltrátů pomocí imunohistochemie. Cytogenetická a molekulárně genetická vyšetření jsou nutná pro určení prognózy.

V laboratorním vyšetření může být dále elevace laktátdehydrogenázy (LD) a C-reaktivního proteinu (CRP), koagulopatie s prodloužením PT a aPTT a zvýšená hladina D-dimerů.

AML se dělí do prognostických skupin dle cytogenetického a molekulárně biologického nálezu podle ELN (2017):

Příznivá
Střední
Nepříznivá

Auerovy tyče

Minimální zbytková nemoc

Minimal residual disease (MRD) je název pro minimální množství leukemických buněk, které zůstaly v těle po terapii. Je jednou z hlavních příčin relapsů a důležitý prognostický faktor. K detekci se využívá qRT-PCR kvantifikace transkriptů rekurentních fúzních genů. Pokud u pacienta fúzní gen není, používá se flowcytometrie.

Léčba[upravit | editovat zdroj]

Léčba AML je založená na intenzivní indukční chemoterapii s následnou postremisní chemoterapii, nebo alogenní transplantaci krvetvorných buněk. Transplantace má však významnou peritransplantační mortalitu (20–30%). Pacienti do 65 let jsou obvykle léčeni s kurativním záměrem, u starších je vhodné zvážit komorbidity, schopnost tolerovat intenzivní chemoterapii a prognostické faktory.

Intenzivní léčba (pacienti do 65 let bez komorbidit)[upravit | editovat zdroj]

Indukční léčba – kombinace 3 dnů daunorubicinu a 7 dní cytarabinu (režim “3+7”).

U pacientů s CD33 pozitivní AML v příznivé nebo střední rizikové skupině se přidává gemtuzumab ozogamicin (anti-CD33 monoklonální protilátka konjugovaná s cytotoxickým kalicheamicinem).

U pacientů s mutacemi FLT3 se přidává midostaurin (inhibitor FLT3).

V případě nedosažení kompletní remise se podává 2. cyklus. Pacienti, kteří nedosáhnou remise ani po 2. cyklu, mají obvykle špatnou prognózu. Za kompletní remisi považujeme stav, kdy je počet blastů v kostní dřeni pod 5 % a počet neutrofilů nad 1x10^9/l a není nutno podávat krevní transfuze.

Postremisní léčba - odvíjí se od prognostické skupiny podle cytogenetického a molekulárně biologického rizika:
1. Příznivá – 2–3 cykly konsolidační chemoterapie. V případě relapsu či přetrvávající minimální zbytkové nemoci alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk.
2. Střední – alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk nebo konsolidační chemoterapie, může být nutné podat 1–2 cykly konsolidační chemoterapie během vyhledávání dárce.
3. Nepříznivá – alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk, případně 1–2 cykly konsolidační chemoterapie během vyhledávání dárce.

Paliativní a symptomatická léčba (pacienti nad 65 let nebo s komorbiditami)[upravit | editovat zdroj]

nízkodávkový cytarabin
5-azacytidin
decitabin
venetoclax
glasdegib
symptomatická terapie u pacientů v celkově špatném stavu

Podpůrná léčba obsahuje profylaxi antibiotiky a antimykotiky (imunodeficit), substituce erytrocytů a trombocytů, hormonální zástava menstruace a ovariální protekce (riziko závažného krvácení a sterility po chemoterapii).

Léčba relapsu nebo refrakterního onemocnění[upravit | editovat zdroj]

Záchranné chemoterapeutické režimy (FLAG, FLAG-IDA nebo MEC), gilteritinib a quizartinib u mutací FLT3, ivosiednib u mutací IDH1, enasidenib u mutací IDH2, nové léky v klinických studiích. Vždy je nutno provést alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk, jinak je pravděpodobnost udržení remise nízká.

Diferenciální diagnostika[upravit | editovat zdroj]

Shodné nebo podobné příznaky mohou mít:

akutní lymfoblastická leukemie
myelodysplatický syndrom (počet blastů do 20%)
aplastická anemie
jiné leukemie a lymfomy
primární myelofibróza
infiltrace kostní dřeně buňkami karcinomů
lékově podmíněné poškození kostní dřeně
infekční mononukleóza

Prognóza[upravit | editovat zdroj]

Prognóza je variabilní a závislá od cytogeneticko-molekulárních změn a klinických faktorů (věk, odpověď na chemoterapii, vstupní stav). Nemocní do 60 let dosahují kompletní remise v 60–80 % a celkové 5leté přežití se pohybuje kolem 50 %. U starších pacientů bývá kompletní remise v 50 %, celkové 5leté přežití jenom 20 %. Po použití alogenní transplantace je 3leté přežití vyšší než 50 %. Na symptomatické léčbě se pacienti dožívají pouze několika týdnů až měsíců.