Mukopolysacharidózy

Mukopolysacharidózy jsou poruchy metabolismu mukopolysacharidů. Jde o dědičné poruchy aktivity lyzosomálních enzymů (částečné odbourávání buněčných metabolitů, které se hromadí intracelulárně + působí toxicky na orgánové systémy: CNS, oko, skelet, viscerální orgány) ze skupiny glykosidáz, sulfatáz a jedné transferázy, které ve zdravém organismu postupně degradují glykosaminoglykany (GAG, mukopolysacharidy). GAG jsou kovalentně vázány na protein (proteoglykany) a v tomto komplexu tvoří integrální součást buněčných membrán, extracelulární matrix a některých intracelulárních struktur. Pro proteoglykany jsou charakteristické tyto GAG: chondroitinsulfát (CS), dermatansulfát (DS), heparansulfát (HS) a keratansulfát (KS).

Ve skupině MPS rozeznáváme 10 enzymových defektů. Dědičnost je autozomálně recesivní kromě MPS II, kde je dědičnost gonozomálně recesivní. Historická klasifikace vychází z fenotypu. Nejčastější jsou typy III (zahrnuje 4 enzymové deficity), II a I.

Klinické příznaky

Pro každý typ MPS existuje spektrum klinických příznaků od těžkých po lehké. Klinické symptomy se rozvíjí po různě dlouhém asymptomatickém období. Postupně se objevuje kraniofaciální dysmorfie (hrubé rysy obličeje, gargoylismus), zpomalení, zástava a regres psychomotorického vývoje, hepatosplenomegalie, kardiomyopatie často s postižením chlopní, kostní a kloubní změny s poruchou růstu, zákal rohovek (s výjimkou typu II a III), porucha sluchu. Časté jsou pupeční a tříselné kýly a opakované respirační infekty. Klinické příznaky u MPS III se liší závažným postižením CNS, zatímco ostatní somatické příznaky jsou jen málo vyjádřeny. Typické je agresivní chování a hyperaktivita.

Při morfologickém vyšetření je projevem lysozomálního střádání vakuolizace cytoplazmy buněk v běžně dostupných bioptických vzorcích (fibroblasty, potní žlázky, lymfocyty).

Laboratorní diagnostika

Laboratorní diagnostika MPS je založena na průkazu zvýšeného vylučování GAG v moči. Kvalitativní analysou (elektroforéza GAG izolovaných z moči) se zjistí spektrum GAG, na základě kterého je možné částečně nasměrovat následnou enzymologickou diagnostiku. Definitivní diagnóza MPS je založena na průkazu deficitu enzymu v leukocytech periferní krve, event. kultivovaných kožních fibroblastech.

Pro některé typy MPS (II, I) se postupně zavádí molekulárně-genetická diagnostika, která je velmi důležitá zejména pro zjištění přenašeček v rodině s diagnostikovanou MPS II, neboť jejich identifikace enzymatickou analysou je problematická. Tato informace je však nezbytná pro správné vedení genetického poradenství a prenatální diagnostiku v rodině s výskytem MPS.

Mukopolysacharidóza I. typu (syndrom Hurlerové)

• AR onemocnění
• synonyma: dysostosis multiplex
• Defekt: deficit α-L-iduronidázy (defekt v genu kódujícím enzymový protein), dochází k hromadění dermatansulfátu
• Klinické projevy: zvětšení lebky, silné vlasy, výraz chrliče (nízké čelo, široký nos, zvětšené rty), slepota, hluchota, mentální retardace, krátký krk, deformity hrudníku, hepatosplenomegalie, gibbus
  • spektrum závažnosti klinického projevu je velmi široké, od těžké (m. Hurler) až po mírnou formu (m. Scheie) se zachováním intelektu
    • Klinické symptomy Hurlerovy nemoci se rozvíjejí po různě dlouhém asymptomatickém období, většinou začínají mezi 6.−24. měsícem věku. Postupně se objevuje kraniofaciální dysmorfie (hrubé rysy obličeje, gargoylismus), zpomalení, zástava a regrese psychomotorického vývoje, hepatosplenomegalie, kardiomyopatie často s postižením chlopní, kostní a kloubní změny s poruchou růstu, zákal rohovek, porucha sluchu. Časté jsou pupeční a tříselné kýly a opakované respirační infekty.
      • onemocnění je infaustní, pacienti umírají většinou před 10. rokem života na kardiorespirační selhání
    • Scheiova nemoc je klinicky mírnější formou MPS I. Onemocnění začíná kolem 5 let a růst a inteligence jsou normální. Nápadná je tuhost kloubů, zákal rohovky, postižení srdečních chlopní a komprese nervů.
    • Klinický fenotyp Hurler -Scheie začíná kolem 3. roku, růst je opožděn, ale inteligence normální. Typický je zákal rohovky a hluchota.
• Léčba: je u některých případů možná před výrazným rozvinutím klinických příznaků transplantací kostní dřeně (v případě nalezení vhodného dárce) a u lehčích forem se testuje i dodání chybějícího enzymu; neléčené onemocnění končí smrti dítěte do 10 let (nejčastěji na srdeční selhání)
• Diagnóza: MPS I je potvrzena stanovením deficitu aktivity a-L-iduronidázy v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo v kultivovaných kožních fibroblastech. Doplňujícím vyšetřením u případů s potvrzenou diagnózou je analýza DNA. Dochází k akumulaci glykosaminoglykanů v lysozomech a v moči je zvýšené vylučování DS ve dvou frakcích a proměnlivé množství HS. Celkové množství GAG vylučovaných močí se snižuje s věkem pacienta.

• Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů; doplňujícími vyšetřeními jsou analýza ultrastruktury choriových klků a dvojrozměrná elektroforéza GAG izolovaných z plodové vody

Mukopolysacharidóza II. typu (Hunterův syndrom)

• GR onemocnění – druhý nejčastější typ MPS
• Defekt: deficit L-iduronosulfátsulfatasy, hromadění heparansulfátu
• Klinické projevy: projevy jsou podobné jako u MPS I − u pacientů však není zákal rohovky a degenerace retiny je mírnější
  • spektrum závažnosti klinického projevu je velmi široké, od těžké až po mírnou formu se zachováním intelektu
  • mírná forma
    • první projevy začínají v mladším školním věku (postižení se mohou dožít i 50 let)
    • mezi hlavní projevy patří: zpomalený růst, flekční držení prstů rukou (vadí při psaní), retinitis pigmentosa, nedoslýchavost, mají normální intelekt
  • těžší forma
    • první projevy začínají kolem 1.−3. roku, rychlejší progrese onemocnění (postižení umírají do 15. roku života − často na srdeční selhání)
    • mezi hlavní projevy patří: makrocefalie, prominující čelo, široký nos, malformované zuby, makroglosie, krátký krk, hepatosplenomegalie, poruchy sluchu, demence, kardiomegalie, zúžení koronárních cév, hypertrofické dásně
• Léčba: zatím není dostupná
• Diagnóza: Dochází k akumulaci glykosaminoglykanů v lysozomech a v moči je zvýšené vylučování DS ve dvou frakcích a proměnlivé množství HS. Diagnóza MPS II je potvrzena stanovením deficitu aktivity iduronát-2-sulfatázy v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech. Doplňujícím vyšetřením u případů s potvrzenou diagnózou je analýza DNA, pro potvrzení heterozygotního stavu je však nezbytná. Celkové množství GAG vylučovaných močí se snižuje s věkem pacienta.
• Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou choriových klků, plodové vody a amniocytů; doplňujícími vyšetřeními jsou analýza ultrastruktury choriových klků a dvojrozměrná elektroforéza GAG izolovaných z plodové vody

Mukopolysacharidóza III. typu (Sanfilipův syndrom)

• AR onemocnění – je to nejčastější typ MPS
• Defekt: deficit aktivity heparan sulfamidázy, hromadění heparansulfátu
• Klinické projevy: mentální retardace, hyperaktivita, agresivita, neklid, poruchy spánku, zvýšené ochlupení, není zákal rohovky
• Léčba: terapie není zatím dostupná
• Diagnóza: MPS III A je potvrzena stanovením deficitu aktivity heparan sulfamidázy v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech
• Prenatální diagnostika:v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů; oplňujícími vyšetřeními jsou analýza ultrastruktury choriových klků a dvojrozměrná elektroforéza GAG izolovaných z plodové vody.

Mukopolysacharidóza IV. typu (Morquiův syndrom)

• AR onemocnění
• Defekt: deficit aktivity galaktóza-6-sulfatázy, hromadění keratansulfátu a chondroitinsulfátu
• Klinické projevy: deformity skeletu,(trpaslictví, genua valga) které progredují s věkem (krátký trup a krk, kyfóza, hyperlordóza, skolióza, deformity obratlů, valgózní postavení kolenních kloubů) a opožděný růst, končetiny jsou nápadně dlouhé oproti krátké páteři (nemocný si opírá ruce o stehna); klouby jsou nápadně volné, hyperflexibilita zápěstí zhoršuje funkci ruky; neurologické problémy v dětství nejsou přítomny; později dochází k zákalům rohovky, zvětšení jater, vývoji abnormálních zubů a poruchám sluchu; intelekt je normální
• Léčba: není dostupná
• Diagnóza: MPS IVA je potvrzena stanovením deficitu aktivity galaktóza-6-sulfatázy v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech
• Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů; doplňujícími vyšetřeními jsou analýza ultrastruktury choriových klků a elektroforéza GAG izolovaných z plodové vody

Mukopolysacharidóza V. typu (dříve Scheieův syndrom)

• dnes se jedná opodtyp mukopolysacharidosy I. typu s mírnými projevy (bez neurologického postižení, intelekt normální, skeletální projevy mírné)
• OMIM 607016

Mukopolysacharidóza VI. typu (Marotauxův-Lamyho syndrom)

• AR dědičnost
• Defekt: deficit aktivity N-acetylgalaktosamin-4-sulfatázy (arylsulfatázy B), hromadění dermatansulfátu
• Klinické projevy: jsou podobné jako u Hurlerovy choroby; brzy se objevují skeletální abnormality, zákal rohovky, tuhost kloubů; u těžkých forem může být kardiomyopatie; inteligence je normální
• Léčba: není dostupná
• Diagnóza: MPS VI je potvrzena stanovením deficitu aktivity N-acetylgalaktosamin-4-sulfatázy v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech
• Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů; doplňujícími vyšetřeními jsou analýza ultrastruktury choriových klků a elektroforéza GAG izolovaných z plodové vody
• OMIM 253200

Mukopolysacharidóza VII. typu (Slyův syndom)

• AR
• Defekt: deficit aktivity β-glukuronidasy, hromadění dermatansulfátu
• Klinické projevy: spektrum klinických projevů je podobné jako u  mukopolysacharidózy I, a to od mírné formy s pozdním nástupem příznaků až po těžkou neonatální formu projevující se jako hydrops fetalis a dysostosis multiplex
• Léčba: není dostupná
• Diagnóza: dochází k akumulaci glykosaminoglykanů v lysozomech a zvýšené exkreci dermatansulfátu, heparansulfátu a chondroitinsulfátu močí; diagnóza MPS VII je potvrzena stanovením deficitu aktivity b-glukuronidázy v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech
• Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů; doplňujícími vyšetřeními jsou analýza ultrastruktury choriových klků a elektroforéza GAG izolovaných z plodové vody
• OMIM 253220

Mukopolysacharidóza IX. typu

• AR dědičnost
• Defekt: deficit aktivity hyaluronidázy (lysozomální endoglykosidáza štěpící hyaluronan)
• Klinický projevy: syndrom byl popsán u 14leté dívky malého vzrůstu, s mírně dysmorfickými rysy, plochým kořenem nosu, rozštěpem uvuly a mnohočetnými periartikulárními masami měkké tkáně kolem kotníků, prstů a pately, měkká tkáň byla oteklá a bolestivá
• Diagnóza: dochází k akumulaci glykosaminoglykanů v lysozomech a zvýšené exkreci močí

Odkazy

Související články

• Lysozomy
• Lyzosomální onemocnění
• Dědičné poruchy metabolizmu cukrů
• Achondroplázie ▪ Tanatoforický dwarfismus ▪ Diastrofická dysplázie ▪ Larsenův syndrom

Externí odkazy

• Handbook of Genetic Counseling/Mucopolysacharidosis
• National MPS Society

Zdroj

• <http://www.sekk.cz/ELM_ukonceni.pdfencyklopedie/A/AJEJG.htm>