Dědičné poruchy metabolismu cukrů

Dědičné poruchy metabolismu sacharidů zahrnují:

• poruchy metabolismu galaktózy:
  • klasická forma galaktosémie (výskyt 1:50 000) – AR dědičná, porucha aktivity galaktóza-1-fosfát-uridyltransferázy (GALT) → hromadí se galaktitol –toxický → jaterní cirhóza, katarakta, mentální retardace;
  • deficit uridin-difosfátgalaktóza-4-epimerázy; deficit galaktokinázy;
• poruchy metabolismu fruktózy:
  • vrozená intolerance fruktózy (výskyt 1:20 000) – AR dědičný deficit fruktóza-1-fosfát-aldolázy → hromadí se fruktóza-1-fosfát – toxický, inhibuje glykogenolýzu a glukoneogenezi → hypoglykémie, poškození jater a ledvin;
  • esenciální fruktosurie;
• glykogenózy (výskyt 1:25 000) – většinou AR dědičné, poruchy syntézy nebo degradace glykogenu;
• mukopolysacharidózy (výskyt 1:20 000) – většinou AR dědičné (MPS II je X-vázaná) poruchy lyzosomálních enzymů, které se podílejí na degradaci glykosaminoglykanů (GAG, mukopolysacharidů) → intralyzosomální střádání GAG;
• vrozené poruchy glykosylace (CDG);
• poruchy transportu glukózy – vrozené poruchy transportu glukózy přes buněčné membrány orgánů;
  • kongenitální malabsorpce glukózy a galaktózy, syndrom z deficitu přenašeče glukózy (deficit GLUT₁), Fanconiho-Bickelův syndrom (deficit GLUT₂);
• kongenitální hyperinzulinizmus;
• diabetes mellitus

Vrozené poruchy metabolismu galaktózy

Galaktosémie je způsobena defektem enzymu galaktosa-1-fosfát-uridyltransferázy

Při galaktosemii se neodbourává monosacharid galaktóza

Galaktosémie (zvýšení galaktózy v séru) může být způsobena defekty těchto enzymů: galaktosa-1-fosfát-uridyltransferázy (klasická galaktosémie), uridyldifosfátgalaktosa-4-epimerázy, galaktokinázy;

Klasická galaktosémie

• závažné AR dědičné onemocnění (gen na krátkém raménku 9. chromosomu);
• incidence v kavkazské populaci asi 1:50 000;
• příčina: porucha aktivity Gal-1-P-uridyltransferázy (GALT), která metabolizuje Gal-1-P
• patogeneze: v těle se hromadí Gal-1-P → v játrech se metabolizuje alternativní cestou na galaktikol – tkáňový toxin, zejm. pro hepatocyty, neurony, ledvinné tubuly a oční čočku;
• klinický obraz: příznaky začínají záhy po zahájení mléčné výživy,
  • neprospívání, zvracení, průjmy,
  • klinické příznaky sepse, ikterus, hepatomegalie, hepatopatie, koagulopatie,
  • katarakta,
  • akutní selhávání jater, ledvin, edém mozku,
  • pozdější manifestace – chronické postižení funkce jater,
  • i při včasné léčbě: poruchy vývoje řeči,
  • u dospívajících dívek: hypergonadotropní hypogonadismus;
• diagnóza:
  • v některých zemích (ne v ČR) novorozenecký laboratorní screening,
  • průkaz zvýšené koncentrace galaktitolu v moči a gal-1-P v erytrocytech,
  • nutné je ale vždy potvrzení na enzymatické a molekulární úrovni (existuje velké množství mutací) → genetické poradenství, prenatální diagnostika;
• terapie: při vyslovení podezření ihned vysazujeme mléčnou stravu,
  • při potvrzení diagnózy je indikována celoživotní bezmléčná (nizkogalaktózová) strava – hlavním zdrojem galaktózy ve stravě je laktóza z mléka a mléčných výrobků; suplementace vápníkem;
  • logopedická péče;
  • hormonální léčba dívek s hypergonadotrofním hypogonadismem;
• prognóza: nemusí být příznivá ani při včasné diagnostice, protože dítě bylo galaktóze vystaveno již intrauterinně transplacentárním přenosem galaktózy od matky.

Metabolismus galaktózy

 Podrobnější informace naleznete na stránkách Poruchy metabolismu galaktózy, Metabolismus galaktózy.

Vrozené poruchy metabolismu fruktózy

Enzym fruktosa-6-P aldolasa

Hereditární intolerance fruktózy

• závažné AR dědičné onemocnění (gen na 9. chromosomu);
• incidence 1:20 000;
• příčina: deficit fruktóza-1-fosfát-aldolázy
• patogeneze: hromadí se fruktóza-1-fosfát,
  • toxický → poškození jater, ledvin a střeva,
  • kompetitivní inhibitor fosforylázy → inhibuje glykogenolýzu (a glukoneogenezi) → hypoglykémie;
• klinické příznaky: objevují se krátce po zařazení fruktózy (cukru) do stravy (mateřské mléko ani kojenecké mléčné formule fruktózu neobsahují);
  • zvracení, průjem, postprandiální hypoglykémie, letargie, křeče,
  • ikterus, hepatomegalie → těžká porucha funkce jater s koagulopatií;
  • starší děti přímo odmítají potraviny obsahující fruktózu a sacharózu (ovoce a sladkosti), typicky nemají zubní kazy;
• diagnóza: průkaz enzymatické aktivity v jaterní tkáni či enterocytech, molekulárně-genetické vyšetření;
  • postprandiální hypoglykémie;
  • poškození ledvin → chronická metabolická acidóza;
  • poškození jater → elevace aminotransferáz, hyperbilirubinémie, koagulopatie;
  • snížená hladina sérového fosfátu;
  • moč: hyperaminoacidurie, zvýšené hladiny redukujících látek při negativní glykosurii;
  • test tolerance fruktózy je kontraindikován – riziko těžké hypoglykémie;
• léčba: úplná eliminace fruktózy z výživy; substituce vitaminů (multivitaminové preparáty);
• prognóza: při včasné diagnostice velmi dobrá, pozdní komplikace se nevyskytují.

Poznámka: hypoglykemie, ikterus a hepatomegalie provází tyrozinémii I. typu, klasickou galaktosémii a vrozenou intoleranci fruktózy.

Benigní fruktosurie (esenciální fruktosurie)

• AR dědičný, benigní deficit fruktokinázy, četnost 1:50 000;
• fruktóza není fosforylována a je vylučována močí → hyperfruktosemie, fruktosurie;
• fruktóza resorbovaná střevem nemůže být v organismu nijak metabolicky užita a vylučuje se močí bez klinických příznaků
• nejsou žádné klinické projevy, léčba není nutná.

 Podrobnější informace naleznete na stránce Poruchy metabolismu fruktózy.

Vrozené poruchy metabolismu glykogenu – glykogenózy

• většinou AR dědičné, poruchy syntézy nebo degradace glykogenu;
• výskyt 1:25 000;

Přehled glykogenóz typu I-V

typ glykogenózy	poškozený enzym	místo střádání	manifestace u kojenců/batolat	manifestace v dospělosti	léčba
I – von Gierkeho	glukóza-6-fosfatáza	játra, ledviny, střevo	hypoglykemické křeče nalačno, pomalý růst, opožděná puberta	hyperlipidémie (xantomy), osteoporóza, renální insuficience, hypertenze, hyperurikémie, jaterní adenomy	frekventní strava
II – Pompeho	lyzosomální α-1,4-glukosidáza	svaly, játra	těžká svalová hypotonie, srdeční selhání	svalová slabost (pletencová) → chronická respirační insuficience	substituční enzymatická terapie
III – Corriho/Forbesova	amylo-1,6-glukosidáza enzym odvětvující glykogen	játra, svaly	jaterní forma: hypoglykemie nalačno, hepatomegalie, hepatopatie svalová forma: myopatický syndrom, kardiomegalie	progredující svalová slabost	frekventní strava
IV – Andersenové	enzym větvící glykogen	játra, svaly	jaterní cirhóza, portální hypertenze, hepatosplenomegalie		transplantace jater
V – McArdleho	(glykogen)fosforyláza	svaly	-	křeče ve svalech při fyzické zátěži, svalová slabost	omezení fyzické zátěže, frekventní strava

 Podrobnější informace naleznete na stránce Glykogenózy.

Glykogenóza typu 0

• aglykogenóza, chybění enzymu glykogensyntetasy v játrech (ne ve svalech, leukocytech a enterocytech)
• jaterní glykogen je snížen pod 2 % obvyklého
• klinický obraz: stavy těžkých hypoglykémií s křečemi – vedou k poškození mozku a k mentální retardaci
  • vyskytují se hlavně ráno, po nočním hladovění, jsou provázeny ketonémií
  • po aplikaci glukózy pozorujeme protrahovanou hyperglykémii a zvýšení laktátu v séru (játra netvoří glykogen, tvoří z něj laktát)
• neodkladná diagnostika je nezbytná k přežití dítěte
• epizodám hypoglykémií lze předcházet častým podáváním jídel bohatých na bílkoviny

Glykogenóza typ Ia

• von Gierkova nemoc, hepatorenální glykogenóza
• porucha aktivity glukóza-6-fosfatázy (přeměňuje glc6P na glc)
• AR dědičné onemocnění, gen je na 17. chromosomu
• klinický obraz: začíná v kojeneckém věku progredující hepatomegálií a hypoglykemickými křečemi nalačno
  • během horečnatých stavů jsou hypoglykémie častější a doprovází je laktátová acidóza s Kussmaulovým dýcháním
  • charakteristická facies: „doll face“ (obličej panenky)
  • organismus se na hypoglykémii adaptuje – klesá sekrece inzulinu, to aktivuje lipázu v tukové tkáni → dojde k hyperlipoproteinémii → jejich zvýšeným odbouráváním vznikají ketolátky, které se spolu s laktátem podílejí na acidóze
  • podání glukagonu nezvyšuje glukózu ale laktát
  • zpomaluje se růst a puberta se opožďuje
  • v dospělosti se mohou objevit xantomy, poruchy ledvin s hypertenzí a dna, adenomy v játrech
• laboratoř: hypoglykémie nalačno (časté jen u kojenců a batolat)
  • hyperlipidémie a hyperlaktacidémie, která blokuje vylučování kys. močové a podmiňuje hyperurikémii
• sono: hepatomegalie a nefromegalie, v játrech mohou být adenomy
• biopsie jater: steatóza a zmožení glykogenu
• terapie: cílem je zabránit stavům těžké hypoglykémie a MAc
  • dietní terapie – frekventní podávání výživy s omezením živočišných tuků, laktózy, sacharózy a fruktózy
  • kalorickou potřebu hradíme hlavně maltodextriny a škroby
  • od batolecího věku podáváme po každém jídle kukuřičný škrob
  • v noci je vhodná kontinuální výživa nazogastrickou sondou tak, abychom 30 % denního příjmu podali v noci
  • při akutním metabolickém rozvratu s laktátovou acidózou během infekcí musíme podávat i. v. glukózu
• prognóza: v dětství je dobrá, v dospělosti hrozí rozvoj jaterních, renálních a kardiovaskulárních komplikací

Glykogenóza typ Ib

• defekt transportu glc-6-P
• klinicky je neodlišitelná od Ia, ale častá je neutropenie a v jejím důsledku aftózní stomatitida a ulcerace střev

Glykogenóza typ II

• Pompeho choroba, generalizovaná glykogenóza
• má dvě formy:
  • IIa postihuje kojence (enzymopatie)
  • IIb postihuje starší děti a dospělé (enzymopenie)
• jde o poruchu lyzosomů jater, svalů a srdce – hromadí se v nich glykogen
• glykogen se hromadí také v cytoplasmě svaloviny (včetně myokardu)
• prenatální diagnostika je možná – nález abnormálních lyzosomů v amniocytech
• klasická forma je vždy smrtelným onemocněním – už po narození je velikost srdce hraniční
• klinický obraz:
  • během týdnů a měsíců se dítě stane zcela hypotonickým – chabě saje, dýchá povrchně
  • zřetelná kardiomegalie, na EKG vysoké P, zkrácený PQ a převodové poruchy
  • játra mírně zvětšená
  • vědomí není porušeno, intelekt také ne
  • časté aspirační pneumónie s atelektázami, smrt kolem 2 let na respirační selhání
• účinná terapie není k dispozici
• adultní formy – svalová slabost vzniká později
  • někdy nemusí zkracovat délku života, umožňuje sedavé zaměstnání
  • jiní umírají kolem 30. a 40. roku
  • kardiomegalie je menší, EKG normální, často arytmie
• diagnóza: biopsie kůže – pod elektronovým mikroskopem průkaz abnormálních lyzosomů

Glykogenóza typ III

• Coriho nemoc, Forbesova nemoc
• vzácné AR dědičné onemocnění
• porucha enzymů odbourávajících větvení glykogenu
• podobný obraz jako GSD I, mírnější průběh

Glykogenóza typ IV

• Andersenova nemoc
• vzácné AR dědičné onemocnění, dosud popsáno asi 10 případů
• porucha větvícího enzymu
• v hepatocytech je glykogen s dlouhými řetězci bez větvení (amylopektin)

Vrozené poruchy metabolismu mukopolysacharidů – mukopolysacharidózy

 Podrobnější informace naleznete na stránce Mukopolysacharidózy.

• tyto poruchy lze zařadit do skupiny lyzosomálních poruch
• významnou roli hrají především tyto mukopolysacharidy (MPS): heparansulfát, keratansulfát a dermatansulfát
• protože jsou mukoploysacharidy součástí pojiv, jsou charakteristické kostní změny (dysostosis multiplex), bývá postižena CNS (mentální retardace), dále také KVS, játra, slezina, kůže, klouby a šlachy
• jsou AR dědičné – až na Hunterův sy (MPS II) ten je XR vázaný
• diagnóza MPS je na základě fenotypu dítěte, průkazu vylučování GAG močí, rtg nálezu dysostosis, enzymatického vyšetření
• prognóza obecně není příznivá, řada umírá v předškolním nebo školním věku, pacienti s mírnějšími formami se mohou dožít dospělosti
• terapie: kromě MPS I je symptomatická

Syndrom Hurlerové (MPS I)

• nejzávažnější MPS
• kumulace dermatansulfátu a keratansulfátu ve tkáních a jejich vylučování močí
• během 1. roku života zpravidla zjistíme jen opoždění psychomotorického vývoje, můžeme odhalit hepatosplenomegálii, zvýraznění kyfózy, chrčivé dýchání
• po 1. roce se rozvíjí příznaky: vzniká typický obličej – gargoloidní (připomíná chrliče), makrocefalie, dolichocefalie s prominujícím čelem, nos je široký a plochý s hlubokým kořenem, makroglosie
• objevují se zákaly rohovky, psychomotorika se zrychluje až po 2. roce, nemocný přestává být mobilní
• postižení chlopní, kardiomyopatie, insuff.
• smrt obvykle do puberty
• terapie: transplantací kostní dřeně a/nebo ERT (enzyme replacement therapy)

Odkazy

Související články

• Dědičné poruchy metabolizmu tuků
• Dědičné poruchy metabolizmu aminokyselin
• Poruchy metabolismu glukózy