Peniciliny

Peniciliny patří do skupiny betalaktamových antibiotik. Řadí se k nim spolu s cefalosporiny, monobaktamy a karbapenemy. Jejich název je odvozen od plísně (štětičkovec, Penicillium), ze které byly poprvé získány. Toto antibiotikum bylo objeveno Alexanderem Flemingem v roce 1928.

Struktura

Základní skelet všech penicilinů je tvořený β-laktamovým („čtverec“ s dusíkem, na kterém je ketoskupina) a thiazolidinovým („pětiúhelník“ se sírou a dusíkem) kruhem. Podle připojené skupiny ("R") se mění mikrobiální spektrum.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku je shodný u všech betalaktamů, tedy inhibice syntézy buněčné stěny. Jejich účinek je baktericidní.

Soubor:La penicilina.jpg

Štětičkovec, Penicillium

Antimikrobiální spektrum

Podle spektra účinku dělíme peniciliny na:

• úzkospektré (základní, přirozené) – účinné proti G+ bakteriím a G− kokům (meningokoky, gonokoky) , oxacilin působí jen proti Staphylococcus aureus a částečně proti streptokokům,
• širokospektré – účinné proti G+ i G−.

Farmakokinetika

• Po parenterálním podání se rychle a kompletně vstřebávají. Přednost se dává podání i.v., protože i.m. podání (zejména vysokých dávek) je bolestivé.
• Absorpce po perorálním podání se u jednotlivých penicilinů liší (viz dále), a to v závislosti na odolnosti vůči kyselému prostředí (pH žaludeční šťávy). Aby se minimalizovaly ztráty v důsledku jejich adsorpce na potravu, doporučují se podávat nejméně 1 hod před jídlem nebo po jídle.
• Peniciliny se snadno distribuují do extracelulární tekutiny, pro svou malou liposolubilitu nepronikají do buněk.
• Špatně pronikají přes hematoencefalickou bariéru (i když zánětlivé meningeální změny jejich penetraci do CNS usnadňují).
• Valná část absorbovaného množství u většiny penicilinů je vyloučena močí, a to tubulární sekrecí (90 %). Tato cesta exkrece může být inhibována probenecidem. 30–50 % z množství penicilinů přítomných v krvi je vyloučeno do mateřského mléka.
• Biologický poločas je krátký (asi 1 hodina).

Farmakodynamika

• Peniciliny mají účinek nezávislý na koncentraci, ale závislý na čase. Alespoň 40 % doby dávkovacího intervalu by měla být koncentrace antibiotika vyšší než minimální inhibiční koncentrace.
• Nemají postantibiotický účinek.

Nežádoucí účinky a toxicita

Peniciliny jsou velmi bezpečná léčiva. Mohou vyvolat tyto reakce:

• Alergická reakce. Pokud dochází k vážnějším nežádoucím účinkům, pak jsou způsobeny alergickou reakcí po předchozí senzibilizaci. Všechny peniciliny mají schopnost vyvolat reakci zkříženou, ať jsou obsaženy v potravě (v mléce od krav léčených pro mastitidu) nebo v kosmetických přípravcích. Alergenem bývají biodegradační produkty penicilinů. Alergická příhoda může mít podobu jakéhokoliv typu alergických rekací (I–IV). Může probíhat jako anafylaktický šok (0,05 %), častěji v souvislosti s parenterálním podáním. Popsány jsou různé kožní vyrážky, intersticiální nefritida (autoimunní reakce na penicilin-proteinový komplex), sérová nemoc, hemolytická anémie aj. Alergickou reakci na peniciliny lze snížit podáním glukokortikoidů.
• Perorální podání penicilinů může vést k dyspeptickým potížím – nauzee, zvracení a průjmům (zejména u širokospektrých penicilinů). Enteritidy mohou být vyvolány např. přerůstáním stafylokoků a kvasinek.

Dále mohou nastat neobvyklé a ojedinělé nežádoucí účinky:

• Hoigné syndrom (čti uaně) je vyvolán u některých nemocných po podání prokainpenicilinu i.m. Projevem může být úzkost až strach ze smrti, sluchové a zrakové iluze, změny v krevním oběhu, i změna vědomí. Klinický obraz může rychle vymizet, jindy psychické příznaky přetrvávají po mnoho měsíců. Ustupuje samovolně. Syndrom není kontraindikací pro opakované podání penicilinu.
• Nicolau syndrom je jiný následek chybné techniky podání, tentokrát intraarteriálně. Příznaky záleží na typu postiženého orgánu.
• Přímý toxický účinek penicilinů se týká CNS (neurotoxický), kde peniciliny zvyšují dráždivost neuronů (využívá se v experimentální farmakologii k intracerebrálnímu podání penicilinu pro navození epilepsie u malých laboratorních zvířat a ke zkoušení antiepileptik). Z tohoto důvodu se vyhýbáme intratekálnímu podání penicilinů. Přímý účinek na CNS se může manifestovat i po podání vysokých (MIU) dávek zejména u zánětlivě změněných meninx nebo při snížení renální exkrece.
• Může se projevit hyperkalemie (křeče, koma, zástava srdeční činnosti). I MIU draselné soli penicilinu G obsahuje 1,68 mmol kalia.

Rezistence

Rezistence vůči penicilinům může vznikat:

1. tvorbou β-laktamáz,
2. změnou vazebných proteinů PBPs (penicilin-binding proteins),
3. omezením průniku přes stěnu bakterie.

Indikace

• respirační infekce,
• empirická terapie komunitních infekcí,
• nozokomiální infekce,
• často se kombinují s aminoglykosidy.

Kontraindikace

• alergie na penicilin,
• zvýšená pohotovost ke křečím,
• při poruchách funkce srdce a ledvin je třeba brát v úvahu vysoký obsah Na⁺ a K⁺.

Přehled penicilinů

základní peniciliny	penicilin G, penicilin V
antistafylokokové peniciliny	oxacilin, cloxacilin, dicloxacilin, flucloxacilin
širkospektré peniciliny	aminopeniciliny	ampicilin, amoxicilin
	karboxypeniciliny	ticarcilin
	acylureidopeniciliny	piperacilin

Základní peniciliny

Penicilin G (benzylpenicilin)

Penicilin

• penicilin G není acidorezistentní a proto se nevstřebává po perorálním podání a je nutné ho podat parenterálně,
• není odolný vůči β-laktamázám,
• je vylučován ledvinami,
• účinný vůči G+ i G−,
• lékem první volby v léčbě infekcí způsobených: pneumokoky, streptokoky, meningokoky, gonokoky a stafylokoky neprodukující β-laktamázu, Bacillus anthracis a jiné G+ mikroorganismy, Treponema pallidum (syfilis) a jiné spirochety, klostridia, actinomycety, listerie a Bacteroides (s výjimkou B. fragilis), některé borelie (lék první volby u lymeské boreliózy), používá se tedy při léčbě kapavky, diftérie, spály, angíny, erysipelu, revmatické horečky, leptospirózy. Citlivé jsou i některé anaeroby.

Je dostupný ve 3 formách jako:

1. krystalický benzylpenicilin – vodný roztok draselné nebo sodné soli, dobře rozpustný ve vodě pro i.v. podání (infuze), lék první volby u meningokokové meningitidy, pneumokokové pneumonie, S. pyogenes, infekce klostridiemi, aktinomycetami,
2. prokain-benzylpenicilin – suspenze pro i.m. podání (nelze podat i.v.), prokain zvyšuje velikost molekuly a tím prodlužuje absorpci i přetrvávání plazmatických koncentrací, lék první volby u spály a streptokokové tonsilofaryngitidy,
3. benzatin-benzylpenicilin – suspenze s velmi nízkou rozpustností ve vodě, určený pro přísně i.m. podání. Velmi pomalu se absorbuje, dosahuje nízkých plazmatických koncentrací, které dlouho přetrvávají (až 10 dní). Je vhodný k doléčení akutní nazofaryngitidy způsobené β-hemolytickými streptokoky, a to jako prevence revmatické horečky.

Penicilin V (fenoxymetylpenicilin)

• je acidorezistentní, proto se podává perorálně,
• má prakticky shodné antimikrobialní spektrum s penicilinem G,
• není odolný vůči β-laktamázám,
• lékem první volby u streptokokové tonsilofaryngitidy (v případě alergie je nahrazován makrolidy),
• jeho absorpce z GIT není zcela kompletní, proto se používá při lehčím průběhu infekcí citlivými bakteriemi (např. sinusitidy, otitidy, nazofaryngitidy, erysipel, spála, lymeská borelióza, profylaxe endokarditidy, periodontální a jiné zubní infekce).

Antistafylokokové peniciliny

Meticilin

Oxacilin

Tyto peniciliny jsou odolné vůči β-laktamázám stafylokoků. Jejich spektrem účinku jsou stafylokoky a streptokoky.

Meticilin

• byl zaveden do praxe jako první, je použitelný pouze parenterálně

Oxacilin, cloxacilin, dicloxacilin, flucloxacilin

• podávají se perorálně u méně závažných stafylokokových infekcí

Širokospektré peniciliny

Tato skupina penicilinů působí kromě spektra penicilinu G také na G−.

Aminopeniciliny

• semisyntetické,
• účinné proti spektru základních penicilinů (s nižší účinností na streptokoky) a některým G− (H. influenzae, E. coli), enterokokům, Listeria monocytogenes,
• nejsou odolné vůči β-laktamázám (kombinují se s jejich inhibitory),
• při onemocnění lymfatického systému (IM, CLL, ALL, …) může dojít k horečnaté reakci s makulózním exantémem.

Ampicilin

Ampicilin

• acidorezistentní,
• jeho absorpce je omezována potravou, proto se p.o. podává spíše amoxicilin, případně je podáván nalačno,
• lze podat i.m.,
• používá se u infekcí dýchacích a močových cest, břišního tyfu, septické salmonely, listeriózy, meningitid.

Amoxicilin

Amoxicilin

• je to analog ampicilinu, ale má širší spektrum a vytváří vyšší sérové hladiny
• výhodou je kompletní absorpce po perorálním podání, která není omezována potravou.

Karboxypeniciliny

• mají široké spektrum účinku, částečně i proti Pseudomonas aeruginosa,
• nejsou odolné vůči β-laktamázám.

Ticarcilin

Ticarcilin

• je účinný vůči G− mikrobům, které jsou odolné vůči ampicilinu,
• často se kombinuje s inhibitory β-laktamáz a kombinuje se s aminoglykosidy (protože při monoterapii na něj rychle vzniká rezistence),
• podává se pouze i.v.

Acylureidopeniciliny

• jejich spektrum účinku je jěště širší než ticarcilinu,
• nejsou odolné vůči β-laktamázám.

Piperacilin

Piperacilin

• účinný zejména vůči enterokokům, Pseudomonas aeruginosa,
• u těžkých infekcí se jejich účinek zesiluje kombinací s aminoglykosidy.

Inhibitory betalaktamáz

β-laktamázy jsou enzymy, které štěpí betalaktamová antibiotika a vytváří tak na ně rezistenci. Proto jsou podávána s inhibitory β-laktamáz, což rozšiřuje jejich antimikrobiální spektrum.

 Podrobnější informace naleznete na stránce Inhibitory betalaktamáz.

Odkazy

Související články

• Antibiotika
• Betalaktamová antibiotika

Externí odkazy

• Peniciliny (česká wikipedie)
• Penicillin (anglická wikipedie)

Zdroj

• BENEŠ, Jiří. Studijní materiály [online]. [cit. 2010]. <http://jirben.wz.cz>.