Makrolidy

Erythromycin 3D struktura

Makrolidy jsou bakteriostatická antibiotika, na některé kmeny působící i baktericidně. Patří mezi antibiotika středně širokého spektra.

Struktura a mechanismus účinku

Základ struktury tvoří makrocyklický laktonový kruh. Makrolidy jsou látky bazického charakteru, ale jejich bazicita není natolik silná, aby omezovala jejich vstřebávání z GIT. Používají se většinou ve formě solí.

Mechanismus účinku spočívá v inhibici proteosyntézy, a to reverzibilní vazbou na 50S podjednotku ribozomu.

Vzhledem k tomu, že je chemická struktura i mechanismus účinku odlišný od betalaktamů, lze makrolidy použít jako alternativní antibiotikum při přecitlivělosti nebo rezistenci.

Antimikrobiální spektrum

Makrolidy jsou účinné zejména proti G+ bakteriím (podobně jako peniciliny).

Působí také na G− mikroorganismy (Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae, Neisseria catarrhalis) a anaerobní patogeny kromě Bacteroides fragilis.

Dále na spirochety (Borrelia burgdorferi, Leptospira, Treponema pallidum) a intracelulární parazity (Mycoplasma, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Toxoplasma gondii).

Farmakokinetika a farmakodynamika

Z trávicího traktu se rychle vstřebávají, absorpce je redukována potravou. Dobře pronikají do tkání a tělních tekutin. Nepřestupují přes hematoencefalickou bariéru. Dobře pronikají také do intracelulárního prostředí, kde se koncentrují. Účinnost makrolidů poté můžeme hodnotit dle poměru intracelulární a extracelulární koncentrace. U kuřáků dochází k vyšší kumulaci makrolidů uvnitř buněk z důvodu zvýšené aktivace lysozomů. Pronikají placentou a do plodu.

Eliminují se do žluči a v menší míře i do moči. Sledování makrolidů v krvi či případné snižování dávky je nutné pouze u velmi těžkých poruch funkce ledvin. U pacientů se sníženou funkcí jater není vhodné makrolidy podávat.

Účinnost makrolidů koreluje s hodnotou poměru plochy pod křivkou v čase (0-24 hod) a minimální inhibiční koncentrací (AUC/MIC). Nižší hodnoty mohou být příčinou slabší účinnosti antibiotika a zvyšovat tím riziko vzniku rezistence. Účinnost se snižuje s poklesem pH.

Rezistence

Rezistence je mezi makrolidy zkřížená a může být způsobena:

• metylací rRNA a díky tomu snížení afinity makrolidů k 50S podjednotce ribozomu;
• efluxem (aktivním transportem z buňky);
• enzymaticky.

Nežádoucí účinky a interakce

Některé makrolidy (např. erytromycin) zvyšují střevní motilitu, což se projeví GIT obtížemi – průjem, anorexie, nauzea a zvracení. Dále se může vyskytnout akutní cholestatická hepatitida, která se projevuje především horečkou, ikterem a poškozením jaterních funkcí. Tuto reakci řadíme mezi reakce hypersenzitivní. Makrolidy mohou ovlivnit repolarizační fázi srdce, což se projeví prodlužováním QT intervalu. To vede ke komorovým tachyarytmiím typu torsades de pointes, až k srdeční zástavě. Ohroženi jsou především pacienti s cerebrovskulárními či koronárními poruchami, případně pacienti na terapii blokátory draslíkového kanálu (amiodaron).

Nejčastější interakcí je ireverzibilní inhibice cytochromu P450. K významnému snížení funkce tohoto enzymu dochází při interakci s teofylinem. Další léčiva, která interagují s CP450 jsou antivirotika (proteázové inhibitory – sachinavir, indinavir, ritonavir a nenukleosidové inhibitory reverzních transkriptáz – zidovudin), a imunosupresiva (cyklosporin, takrolimus), což vede ke zvýšení plazmatické koncentrace makrolidů (např. klaritromycinu). Digoxin, některá antihistaminika (terfenadin, astemizol, loratadin), statiny, fibráty a dihydropyridiny mohou potencovat prodloužení QT intervalu. Antiepileptika jako například karbamazepin může významně snížit clearance a tím zvýšit plazmatickou koncentraci makrolidů v organismu. Při interakci s warfarinem je nutné monitorovat protrombinový čas.

Indikace

Účinek makrolidů nastupuje pomalu, proto nejsou indikována při léčbě život ohrožujících a závažných infekcí. Používají se u méně závažných infekcí, zejména tam, kde nelze použít betalaktamová antibiotika. Další indikací je podezření na mykoplasmové, legionelové, chlamydiové infekce a infekce vyvolané jinými atypickými mikroorganismy. Využívají se také u ORL infekcí, infekcí kůže a měkkých tkání, v léčbě lymeské boreliózy.

Klaritromycin se používá jako součást eradikace Helicobacter pylori spolu s amoxicilinem nebo metronidazolem a inhibitorem protonové pumpy. Podáváme je i na protozoální infekce jako je toxoplasmóza, lamblióza, střevní amébóza a kryptosporidióza. Nové makrolidy lze použít v léčbě tuberkulózy. Topická aplikace erytromycinu se využívá při léčbě acne vulgaris.

Makrolidy se 14členným laktonovým kruhem

Clarithromycin

Mezi klasické zástupce řadíme erythromycin je v dnešní době dostupný pouze v topické formě pro léčbu acne vulgaris. Velmkou komplikací je narůstající rezistence proti tomuto antibiotiku. Dalším zástupcem je například roxithromycin svým antimikrobiálním spektrem odpovídá zhruba erytromycinu, na rozdíl od něj má lepší toleranci a absorpci. Koncentrace v tkáních převyšuje koncentraci plazmatickou. Lze ho podávat v graviditě i u dětí. Clarithromycin se dobře absorbuje z trávicího traktu a je rychle metabolizován. Používá se k léčbě infekce Mycobacterium leprae a v kombinaci k léčbě Helicobacter pylori. Nevhodný v těhotenství.

Ketolidy

Semisyntetická antibiotika odvozena od 14členného laktonového kruhu. Zástupcem je telitromycin. Podává se perorálně, vstřebává se rychle a téměř beze zbytku, absorpce není ovlivněna potravou. Dobře proniká do tkání, dokonce i do alveolárních makrofágů.

Makrolidy s 15členným laktonovým kruhem

Azithromycin

Azalidy

Zástupcem je azithromycin. Účinkuje na stejné mikrobiální spektrum jako erytromycin. Vyšší účinnost má na Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter a atypická mykobakteria. Pro svoji specifickou farmakokinetiku bývá označován jako inteligentní antibiotikum. Jeho sérová koncentrace je velmi nízká, zatímco v ložisku zánětu a tkáních je hladina vysoká, koncentruje se ve fagocytujících buňkách a lysozomech.. Navíc má extrémně dlouhý poločas (T½ = 2–4 dny), což umožňuje zkrátit dobu jeho podávání. Další výhodou je, že nemá stejná rizika jako erytromycin. Je stabilnější vůči kyselému pH, není závislý na příjmu potravy. Vylučuje se převážně v nezměněné formě stolicí prostřednictvím biliární a transintestinální sekrece; vedlejší cestou eliminace je vylučování močí (v nezměněné formě se močí vylučuje 6% perorální dávky a 12% intravenózní dávky).

Makrolidy se 16členným laktonovým kruhem

Spiramycin

Mezi nejčastější zástupce patří spiramycin, který je lékem volby pro léčbu, případně profylaxi primární toxoplazmózy v těhotenství a kongenitální toxoplazmózy novorozencem. Používá se v kombinaci s pyrimetaminem a sulfadiazinem. V prvním trimestru pouříváme pouze samostatný spiramycin. Lze ho použít i k léčbě astmatiků léčených teofylinem.

Odkazy

Související články

• Antibiotika
• Betalaktamová antibiotika

Zdroj

• MARTÍNKOVÁ, J, S MIČUDA a J CERMANOVÁ. Antibiotika [online]. [cit. 2010-07-14]. <https://www.lfhk.cuni.cz/farmakol/predn/bak/kapitoly/atb-bak.doc/>.

Použitá literatura

• LINCOVÁ, Dagmar a Hassan FARGHALI, et al. Základní a aplikovaná farmakologie. 2. vydání. Praha : Galén, 2007. ISBN 978-80-7262-373-0.

• HARTL,, et al. Farmaceutická chemie IV.. 1. vydání. Praha : Nakladatelství Karolinum, 2008. ISBN 978-80-246-1169-3.

• ŠVIHOVEC, Jan, et al. Farmakologie. 1. vydání. Praha : Grada, 2018. ISBN 978-80-271-2150-2.

• MARTÍNKOVÁ, Jiřina, et al. Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů. 2. vydání. Praha : Grada, 2018. ISBN 978-80-271-0929-6.