Warfarin
| warfarin | |
Warfarin | |
| B01AA03 | |
 Chemický vzorec warfarinu | |
| Indikace | profylaxe a léčba trombembolická nemoci |
|---|---|
| Systematický název | 4-Hydroxy-3-(3-oxo-1-fenylbutyl)kumarin |
Warfarin je nepřímé perorální antikoagulans. Dlouhou dobu byl víceméně jediným použitelným perorálním léčivem s antikoagulačním působením. Zpočátku se používal jako jed na krysy, možnosti jeho potenciálního využití v medicíně však odhalil sebevražedný pokus, jenž byl sledován poruchou krevní srážlivosti. Warfarin patří společně s ethylbiskumacetátem (Pelentan® – původní československý přípravek, velmi nestabilní, již není v ČR registrován) mezi tzv. kumariny.
Mechanismus účinku[upravit | editovat zdroj]
Warfarin blokuje vitamin K. Bez vitaminu K nemůže jaterní buňka syntetizovat koagulační faktory II, VII, IX a X (= vitamin K-dependentní koagulační faktory). Warfarin tedy v játrech blokuje syntézu vitamin K-dependentních koagulačních faktorů.
Vitamin K je kofaktorem karboxylace kyseliny glutamové na γ-karboxyglutamovou; γ-karboxyglutamát je zásadní pro vazbu vápníku koagulačními faktory, které využívají Ca2+ jako kofaktor. Podílí se ale i na funkci dalších bílkovin interagujících s kalciem, např. osteokalcinem; funkce těchto bílkovin bude rovněž warfarinem ovlivněna.
Farmakokinetika[upravit | editovat zdroj]
K příznivým farmakokinetickým vlastnostem warfarinu patří jeho dobrá resorpce, předvídatelný začátek a konec účinku a poměrně dlouhý poločas. Warfarin je prokazatelný v plazmě do jedné hodiny a maximální hladiny v krvi je dosaženo po cca 90 minutách.
Ve farmakokinetice warfarinu jsou velké interindividuální rozdíly, proto je třeba dávku přísně individualizovat. Uplatňuje se polymorfismus vitamin K reduktázy a systému CYP2C9. Interagují léčiva (zejm. amiodaron, fluvastatin, klopidogrel, nesteroidní antirevmatika, …) a potraviny s obsahem vitaminu K (listová zelenina, maso dobytka přikrmovaného vitaminem K). V dietě by proto mělo být zastoupení těchto potravin pokud možno konstantní.
Polymorfismus CYP2C9 lze dnes rutinně laboratorně stanovit.
Citlivost na warfarin[upravit | editovat zdroj]
Odpověď na warfarin je u jednotlivých nemocných nezávislá na věku, pohlaví a hmotnosti nemocného. Odpověď na warfarin může být zvýšena či snížena. Novější výzkumy ukazují, že v reakcích pacientů na warfarin sehrávají významnou roli i dědičné předpoklady[1].
Zvýšenou odpověď můžeme očekávat při:
- malabsorpčním syndromu – u nemocných s nedostatkem vitaminu K;
- obstrukční žloutence;
- jaterních chorobách;
- terapii antibiotiky potlačující saprofytickou střevní flóru;
- zvýšeném metabolizmu – thyreotoxikóza, horečnatý stav (urychlené odbourávání koagulačních faktorů);
- interakci s některými léky (viz výše).
Sníženou odpověď můžeme očekávat při:
- vrozené či získané rezistenci na warfarin.
Indikace k podávání warfarinu[upravit | editovat zdroj]
Nejčastějšími indikacemi k podávání warfarinu jsou:
- profylaxe flebotrombózy;
- profylaxe trombózy a embolie u pacientů s fibrilací síní;
- profylaxe trombózy a embolie u pacientů s implantovanými mechanickými chlopenními protézami.
Kontraindikace[upravit | editovat zdroj]
Mezi hlavní kontraindikace řadíme krvácivé stavy a graviditu (při dávkách nad 5 mg/den převedení na LMWH).
- Podávání warfarinu v graviditě a v šestinedělí
Warfarin přestupuje placentou, což má za následek:
- riziko fetální embryopatie (nasální hypoplazie a poškození epifýz), které je největší mezi 8.–12. týdnem gravidity;
- neurotoxicitu, jejíž riziko je stejné během celého těhotenství;
- riziko krvácení, které je spolu s rizikem traumatu při porodu největší právě v tomto období.
Výhodou warfarinu je možnost užívání v době kojení, protože nepřechází do mateřského mléka.
Zahájení terapie warfarinem[upravit | editovat zdroj]
Na začátku léčby dochází ke krátkodobému prokoagulačnímu účinku warfarinu, protože se poněkud sníží syntéza proteinu C a S. Tuto periodu je proto třeba krýt aplikací nízkomolekulárního heparinu. Začíná se dávkou 5 mg/den (s překrytím LMWH). Dávkování se pak upravuje dle výsledků INR (Quick).
Monitoring warfarinizovaných pacientů[upravit | editovat zdroj]
Jak již bylo řečeno, účinek warfarinu kolísá. Proto je nutné pravidelně kontrolovat INR, které by se mělo pohybovat v rozmezí 2–3,5. Měření by se mělo provádět jednou za 3–5 dní, u stabilních pacientů (tj. 2× po sobě v terapeutickém rozmezí) jednou za 4 týdny. Aktuálním trendem je domácí monitorování jednou týdně.
Nejčastějším laboratorním testem pro monitorování perorální antikoagulační terapie je protrombinový čas.
Test se provádí tak, že se k citrátové plazmě přidá tromboplastin a Ca2+ a měří se čas do vzniku prvního fibrinového vlákna. Výsledky lze udávat v procentech, poměru času nemocného ku kontrole a nebo ve formě INR (International Normalized Ratio).
INR se vypočte dle následujícího vzorce:
INR = protrombinový čas nemocnéhoISI / protrombinový čas kontroly
ISI (International Sensitivity Index) udává citlivost použitého tromboplastinu vůči standardnímu tromboplastinu WHO.
INR [2] Klinická indikace Hodnota INR Profylaxe pooperační DVT (obecná chirurgie) 2,0–2,5 Profylaxe DVT při operacích a frakturách kyčle 2,0–3,0 Infarkt myokardu, prevence VTE 2,0–3,0 Léčba žilní trombózy 2,0–3,0 Léčba plicní embolie 2,0–3,0 Profylaxe tranzitorních ischemických příhod 2,0–3,0 Fibrilace síní, profylaxe 2,0–3,0 Opakované DVT a PE 3,0–4,5 Mechanické náhrady srdečních chlopní 3,0–4,5 Opakující se systémová embolizace 3,0–4,5
Komplikace při terapii warfarinem[upravit | editovat zdroj]
Krvácení je nejčastější komplikací terapie. Je nutno rozlišovat krvácení závažné (major) a mírné (minor). Ačkoliv hodnocení závažného a mírného krvácení není stále ještě jednotné, za závažné krvácení se zpravidla pokládá intrakraniální krvácení, retroperitoneální krvácení a krvácení, které si vynutilo převod 2 a více transfuzních jednotek erytrocytární masy. Nejčastější příčinou fatálního krvácení je krvácení do CNS. Mírné krvácivé projevy se projevují většinou epistaxí, hematomy, sufúzemi či mikroskopickou nebo makroskopickou hematúrií.
- Jak je nutno postupovat při předávkování warfarinem?
- Je možné ukončit warfarinizaci – pak se warfarin vysadí a zváží další rizikové faktory pro event. krvácení – věk, ostatní choroby – v případě rizika krvácení lze podat vitamin K – 10 mg Kanavitu per os.
- Není možné ukončit warfarinizaci – pak se warfarin přechodně vysadí a kontroluje se INR každý den; při poklesu INR se pokračuje v další warfarinizaci ve snížené dávce.
Odkazy[upravit | editovat zdroj]
Související články[upravit | editovat zdroj]
Zdroje[upravit | editovat zdroj]
- MARTÍNKOVÁ, Jiřina, Stanislav MIČUDA a Jolana CERMANOVÁ. Vybrané kapitoly z klinické farmakologie pro bakalářské studium : Kumarinová antikoagulancia [online]. ©2005. [cit. 2010-06-21]. <https://www.lfhk.cuni.cz/farmakol/predn/bak/kapitoly/krev/kumarin-bak.doc/>.
- BULTAS, Jan. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění [přednáška k předmětu Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění, obor Všeobecné lékařství, 3. LF UK v Praze]. Praha. 2010.
Reference[upravit | editovat zdroj]
- ↑ The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. Estimation of the Warfarin Dose with Clinical and Pharmacogenetic Data. The New England Journal of Medicine, 360:753-764, 2009
- ↑ MARTÍNKOVÁ, Jiřina, Stanislav MIČUDA a Jolana CERMANOVÁ. Vybrané kapitoly z klinické farmakologie pro bakalářské studium : Kumarinová antikoagulancia [online]. ©2005. [cit. 2010-06-21]. <https://www.lfhk.cuni.cz/farmakol/predn/bak/kapitoly/krev/kumarin-bak.doc/>.
Použitá literatura[upravit | editovat zdroj]
- LINCOVÁ, Dagmar a Hassan FARGHALI, et al. Základní a aplikovaná farmakologie. 2.. vydání. Praha : Galén, 2007. 672 s. s. 272–277. ISBN 978-80-7262-373-0.
- TROJAN, Stanislav, et al. Lékařská fyziologie. 4. vydání. Praha : Grada, 2004. 772 s. ISBN 80-247-0512-5.
- HYNIE, Sixtus. Farmakologie v kostce. 2. vydání. Praha : Triton, 2000. 520 s. ISBN 80-7254-181-1.
- LEDVINA, Miroslav, et al. Biochemie pro studující medicíny : II. díl. 1. vydání. Praha : Karolinum, 2006. ISBN 80-246-0850-2, ISBN 80-246-0851-0 (soubor).
