Kongenitální adrenální hyperplázie

Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH, dříve adrenogenitální syndrom) je skupina autosomálně recesivně dědičných poruch syntézy steroidních hormonů, jejichž příčinou je chybění některého z pěti nezbytných enzymů. Enzymatický blok vede k deficitu části spektra steroidních hormonů a nadbytku jiné skupiny hormonů v důsledku nadprodukce ACTH při uvolnění zpětné vazby. Klinický obraz je specifický pro každý typ enzymatického defektu. Nejčastější je deficit 21-hydroxylázy (gen CYP21). Nerozpoznání a neléčení závažných forem CAH vede k syndromu ztráty soli (salt wasting), hyponatremii, hyperkalemii, dehydrataci a hypotenzi.

Enzymy, které se podílí na tvorbě steroidních hormonů kůry nadledvin: SCC/20,22-desmoláza, 17-alfa-hydroxyláza/17,20-desmoláza, 21-alfa-hydroxyláza, 11-beta-hydroxyláza, aldosteron syntetáza.

Funkce nadledvin a jejich poruchy

Steroidogeneze.

Dřeň a kůra nadledvin jsou 2 histologicky i funkčně odlišné části, které se v embryonálním vývoji derivují z různých zárodečných tkání.

Dřeň nadledvin

• pochází z ektodermu, vývojově se odštěpuje z nervové tkáně; funkčně je blízká sympatickým nervovým gangliím;
• produkuje katecholaminy: adrenalin, noradrenalin;
• hyperfunkční nádor – feochromocytom.

Kůra nadledvin

• vzniká společně s gonádami ze společného mezodermálního základu;
• produkuje steroidní hormony:
  1. mineralokortikoidy – aldosteron,
  2. glukokortikoidy – kortizol,
  3. pohlavní hormony – androgeny, (méně) estrogeny;
• společným prekurzorem je cholesterol;
• renin-angiotenzinový systém reguluje produkci aldosteronu;
• adrenokortikotropní hormon (ACTH) řídí syntézu a sekreci glukokortikoidů a nadledvinových androgenů.

Poruchy funkce nadledvin u dětí

Osa hypotalamus (CRH) - hypofýza (ACTH) - kůra nadledvin (kortizol, androgeny).

Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH)

• skupina vrozených enzymatických poruch steroidogeneze, které vedou k deficitu části spektra steroidních hormonů a vlivem zpětné vazby přes ACTH k nadprodukci jiných steroidů.

Adrenální insuficience

• snížená schopnost syntézy a sekrece steroidních hormonů;
• příčiny vrozené (geneticky podmíněné) či získané (krvácení do nadledvin, infekce, autoimunitní onemocnění – Addisonova nemoc).

Nadprodukce nadledvinových hormonů

• nádor kůry či dřeně nadledvin, nebo centrální nadprodukce ACTH (Cushingova nemoc).

Deficit 21-hydroxylázy

Deficit 21-hydroxylázy.

Teoretická 3D struktura 21-hydroxylázy.

• 95 % pacientů s CAH má deficit 21-hydroxylázy;
• v ČR četnost 1:10 000;
• vázne sekrece kortizolu i aldosteronu, stoupá výdej ACTH → produkce adrenálních metabolitů s androgenní aktivitou;
• klinické projevy závisí na typu genové mutace, která určuje zbytkovou aktivitu enzymu:

1. klasická forma
   • se solnou poruchou (salt-wasting)
     • nulová aktivita 21-hydroxylázy
     • chlapci: solná krize ve 2. až 4. týdnu života (hyponatrémie, hyperkalémie, hypoglykémie), těžký stav, náhlé úmrtí
     • dívky: virilizace zevního genitálu (vysoké hladiny androgenů in utero, hodnocení dle Praderovy stupnice), solná krize, těžký stav, náhlé úmrtí
   • prostá virilizující (simple virilising)
     • 1% aktivita 21-hydroxylázy
     • chlapci: pseudopubertas praecox isosexualis ve věku 2–5 let (zvětšuje se genitál, roste pubické ochlupení, testes zůstávají dětská)
     • dívky: virilizace zevního genitálu, pseudopubertas praecox heterosexualis,
     • akcelerace růstu a urychlení kostního zrání → nízká finální výška
2. neklasická (late-onset)
   • • 20–50% aktivita 21-hydroxylázy
     • chlapci: klinicky němá
     • dívky: hirsutismus, poruchy cyklu, infertilita.

Laboratorní diagnostika

• zvýšená hladina 17-hydroxyprogesteronu (17-OHP);
• nízká hladina kortizolu, vysoká hladina ACTH;
• synacthenový test;
• celoplošný novorozenecký laboratorní screening (17-OHP ze suché kapky) – zachytí klasickou formu se solnou poruchou.

Terapie

• akutní stav: hydrokortison 50–100 mg i.v., parenterální rehydratace, korece iontogramu, prevence hypoglykémie;
• dlouhodobá léčba klasické formy: substituce hydrokortisonu a mineralokortikoidu → potlačení nadprodukce ACTH;
• u dívek s virilizací zevního genitálu chirurgická korekce;
• při pozitivní rodinné anamnéze – prenatální terapie plodu dexamethasonem od 8. týdne těhotenství, u ženských plodů až do porodu (prevence virilizace).

Deficit 17α-hydroxylázy

Přehled syntézy steroidních hormonů.

• nadledvina produkuje pouze mineralokortikoidní prekurzory, chybí kortizol, androgeny i estrogeny;
• chlapci: nedostatečná virilizace zevního genitálu in utero, při úplném bloku dívčí zevní genitál se slepě zakončenou pochvou, testes intraabdominálně;
• chybí pubertální vývoj;
• hypokalémie, hraniční hypernatrémie, hypertenze (na podkladě zvýšené hladiny mineralokortikoidů);
• v zátěžových situacích šokový stav z deficitu kortizolu;
• diagnostika většinou na podkladě náhodně zjištěné hypertenze nebo pro nepřicházející dospívání.

Deficit 11-hydroxylázy

Podmiňuje nedostatečnou produkci kortizolu a aldosteronu, zvýšená je produkce androgenů a 11-deoxykortizolu a 11-deoxykortikosteronu, které mají mineralokortikoidní účinky. Dochází k virilizaci a vzniku mineralokortikoidně podmíněné hypertenze. Terapie je založena na podávání glukokortikoidů (bez mineralokortikoidů).

Deficit 3βHSD

Jde o velmi vzácnou poruchu, při které se nevytváří v dostatečné míře kortizol a aldosteron. Vznikající androgeny jsou slabé a proto dochází jen k mírné virilizaci.

Adrenogenitální syndrom

Adrenogenitální syndrom z nadprodukce estrogenů

• Tato forma se vyskytuje velmi zřídka. Je vždy způsoben nádorem kůry nadledvin (karcinom, adenom). Nejčastěji se objevuje u dospělých mužů, u kterých vzniká gynekomastie, atrofie varlat a impotence. U postiženého chlapce před pubertou vzniká pseudopubertas praecox heterosexualis.

Adrenogenitální androgenní syndrom

Post-mortem dětské nadledviny s CAH

• Získaný – příčinou je nádor kůry nadledvin (karcinomy, adenomy). Nejvíce se objevuje u dětí. U postižených chlapců před pubertou dochází ke vzniku pseudopubertas praecox isosexualis, u postižených dívek před pubertou pak pseudopubertas praecox heterosexualis. U dospělých žen dochází k maskulinizaci (virilizaci), hirsutismu (vznik nadměrného ochlupení u žen zapříčiněné endokrinní poruchou), hypertrofie klitorisu, zhrubění hlasu a amenoreou (chybění menstruace).

• Kongenitální (neboli kongenitální adrenální hyperplazie, CAH) – je způsoben deficitem enzymu metabolizujícího steroidy. Nejčastěji, asi v 90 % případů, se jedná o deficit 21-hydroxylázy (= P450_C21). Druhý nejčastější je deficit 11β-hydroxylázy. Nedostatek ostatních enzymů (3β-hydroxysteroidní dehydrogenázy – 3βHSD, 17/17, 20 lyázy, enzymy účastnící se SSC – StAR a P450_SSC, P450-oxidoreduktáza) je vzácný.

Kvůli chybění jednoho z předešlých enzymů vzniká hypokortizolismus (snížená tvorba kortizolu), což v hypofýze způsobí zvýšenou tvorbu ACTH (hypofýza chce zvýšit hladinu kortizolu). To vede ke vzniku oboustranné hyperplázie kůry nadledvin (proto se v tomto případě adrenogenitálnímu syndromu jinak říká kongenitální adrenální hyperplázie). Více ACTH způsobí větší tvorbu steroidů, které nejsou postiženy enzymovým deficitem.

U deficitů 21-hydroxylázy, 11β-hydroxylázy a 3βHSD (základní formy CAH) se rozlišuje forma klasická a neklasická. Klasické formy mají těžší průběh a objevují se již po narození nebo v dětství. Neklasické formy nejsou tak závažné, mohou být bez příznaků, nebo se projevovat v období adolescence nebo dospělosti.

Nedostatek kortizolu může být příčinou adrenální krize.

Odkazy

Související články

• Poruchy sexuálního vývoje • Puberta • Pubertas praecox • Pubertas tarda

Použitá literatura

• POVÝŠIL, Ctibor, et al. Speciální patologie. 2. vydání. Praha : Galén, 207. 430 s. s. 383. ISBN 978-80-7262-494-2.

• MURRAY, Robert K, et al. Harperova Biochemie. 4. vydání. Praha : H+H, 2002. 872 s. s. 560-561. ISBN 80-7319-013-3.

• ČEŠKA, Richard, et al. Interna. 1. vydání. Praha : TRITON, 2010. 855 s. s. 353-354. ISBN 978-80-7387423-0.

• KUMAR, Vinay, Ramzi S COTRAN a Stanley L ROBBINS. Robbins Basic Pathology. 7. vydání. Saunders, 2003. 873 s. s. 746-748. ISBN 978-1-4160-2534-4.