Poruchy metabolismu sirných aminokyselin

Vrozené poruchy metabolismu sirných AMK

metabolismus methioninu

• mezi sirné AMK patří methionin, homocystein, homocystin, cystathionin, cystein, cystin

Remethylační homocystinurie

• defekty u kterých nelze převést homocystein na methionin
• cca 10 nemocí - nejčastěji deficit MTHFR
• Vzácně jsou to poruchy methionin adenosyltransferázy I / III, glycin N-methyltransferázy, S-adenosylhomocystein hydrolázy a adenosinkinázy
• klinický obraz: závažné poruchy myelinizace, neurologické projevy, trombosy
• laboratoř: vyšší Hcy, nízký Met i SAM
• terapie: betain, methionin, SAM

Homocystinurie

• AR dědičná
• četnost 1 : 200 000

• porucha aktivity β-cystathionin syntethasy (katalyzuje tvorbu cystathionu z homocysteinu a serinu)
• klinický obraz: projevy nejsou zřetelné hned po narození, ale v dalším vývoji dochází k symptomům postihujícím různé tkáně a orgány
  • objevují se v batolecím nebo předškolním věku – porucha duševního vývoje (psychomotorická retardace v 60% případů), marfanoidní fenotyp (vysoká štíhlá postava, arachnodaktylie, kyfosa, skoliosa, osteoporóza),glaukom a centrální i periferní trombembolické příhody,
  • luxace čoček způsobují silnou myopii, trombózy vznikají nejčastěji na bazi lební a ohrožují na životě. Díky trombózám dochází ke gangrénám orgánů, které zpravidla ukončí život nemocného v 20.-30. roce
  • atrofie zrakového nervu, cor pulmonale, hypertenze
• laboratoř: zvýšení homocysteinu a methioninu v krvi, častá metabolická osteopatie
  • nutno potvrdit na enzymatické a molekulární úrovni
• dif.dg: homocysteinémie je i při – poruše metabolismu metylmalonové kys., kobalaminu nebo při nedostatku B6
• terapie: část pacientů (cca 50%) příznivě reaguje na vysoké dávky pyridoxinu (vit B6) (v množství 300-900 mg/d), který je kofaktorem β-cystathionin syntethasy
  • při úplném chybění enzymatické aktivity je nutné zahájit dietní léčbu s omezeným přísunem methioninu a dodávce cystinu
  • je dostupná prenatální diagnostika

Cystinóza

• AR dědičná
• četnost 1 : 50 000 - 1 : 1 000 000
• 3 podtypy podle fenotypu
  • nefropatická cystinóza
  • intermediární cystinóza
  • non-nefropatická resp. okulární cystinóza

• jedná se o defekt lyzozomálních transportu cystinu, který vede k jeho ukládání
• hromaděním je postižen RES (slezina, játra, uzliny a kostní dřeň), depozita lze prokázat i v buňkách tubulů ledvin ( ze začátku hlavně proximální) a spojivek
• klinické projevy jsou patrné pouze v ledvinách, kde dochází k těžkému porušení jejich funkce
• laboratoř: projevy poškození ledvin a jejich prox. tubulu – glykosurie, fosfaturie, albuminurie, hyperaminoacidurie, chronická acidóza a uremie dohromady se nazývá proximální tubulární syndrom nebo také Fanconiho syndrom.
  • povšechná aminoacidurie je dána postupným poškozením GF (glomerulární filtrace), což brzy vyústí v selhání ledvin
• klinický obraz: v druhé polovině prvního roku dochází k polydypsii, polyurii, dehydrataci, metabolické acidóze, fotofobii a hypofosfatemické rachitidě
• terapie: symptomatická léčba tubulární dysfunkce (dodání elektrolytů a tekutin), většinou jsou nutné vysoké dávky vitaminu D (zvýšení vstřebávání fosfátů ve střevech a snížení vylučování fosfátů močí)
  • podáváním cysteaminu, který účinkuje dvojím způsobem
    • vazbou na cystin vytváří cystein, který může být vylučovaný z lyzozomu pomocí cysteintransporteru
    • vazbou na cystin se vytváří disulfid cystein-cysteamin, který může být vylučovaný z lyzozomu pomocí lyzintransporteru
  • diagnóza: může být stanovena vyšetřením očí, jelikož se cystinové krystalky ukládají i do oční rohovky a dále se dokazuje biochemicky pomocí stanovení koncentrace cystinu v leukocytech či kultivovaných fibroblastech, který je 50-100 krát zvýšen.

Cystinurie

• AR dědičná
• četnost 1 : 2000 - 1 : 7000
• vrozená porucha transportu dibázických AMK – cystinu, lyzinu, ornitinu a argininu v tubulech ledvin a ve střevě
• klinický obraz: cystinová nefrolitiáza, která je způsobená špatnou rozpustností cystinu ve vodě a dále jeho krystalizací v kyselém prostředí
• diagnostika: zvýšené hladiny cystinu, ornitinu, argininu, lyzinu v moči; sono ledvin a vylučovacího systému
• terapie: cílem je zabránění vzniku nefrolitiázy a doporučuje se tedy vysoký příjem tekutin (4-5l) spojený i s nočním pitím
  • jen u těžkých případů je možné uvažovat o medikamentózní terapii D-penicilaminem (jelikož má léčba mnoho vedlejších účinků) nebo merkaptopropionylglycinem, které způsobí tvorbu lépe rozpustných bisulfidů s cystinem