Betalaktamová antibiotika: Porovnání verzí

Aktuální verze z 31. 10. 2020, 11:42

Mezi betalaktamová antibiotika řadíme peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy a karbapenemy. Poslední dvě skupiny patří mezi tzv. novější betalaktamy.^[1]

Mechanismus účinku[upravit | editovat zdroj]

β-laktamový kruh – 1) peniciliny, 2) cefalosporiny

Společným znakem pro všechny skupiny je přítomnost β-laktamového kruhu, díky kterému dochází k poškození buněčné stěny bakterií, což nese za následek smrt mikroorganismu. Zabraňují tvorbě trojrozměrné struktury buněčné stěny bakterií. K tomu dochází třemi mechanismy:

vazba na penicilin-vazebné proteiny (penicillin-binding proteins, PBP);
inhibice syntézy buněčné stěny přerušením transpeptidace peptidoglykanu (peptidoglykan je polymer dodávající bakteriím jejich tvar a tuhost);
aktivace enzymů působících lyticky na buněčnou stěnu.

V terapeutických koncentracích je účinek baktericidní. U penicilinů a cefalosporinů je baktericidie vymezena na buňky s aktivní syntézou peptidoglykanu (tj. množící se, v růstové fázi). Odlišná účinnost u G+ a G− bakterií spočívá v kombinaci různých typů PBP proteinů, množství inaktivačních enzymů, počtu vazebných míst a v afinitě k PBP.

Farmakokinetika a farmakodynamika[upravit | editovat zdroj]

Absorpce z GIT závisí na odolnosti vůči HCl. Může být snížena současně požitou potravou, proto je vhodné je brát minimálně 1 hodinu před jídlem. β-laktamy jsou hydrofilní látky, které nepenetrují intracelulárně, zůstávají v extracelulárním prostoru, kde kopírují plazmatické koncentrace. Koncentrace v CNS jsou nízké, zvyšují se se zánětlivými změnami mening. Vylučují se ledvinami, pronikají do mléka a sputa.

Vykazují časově závislý účinek, z toho vyplývá, že vysoké koncentrace vykazují stejný účinek jako ty, které jsou těsně nad hodnotou MIC. Pro maximální účinek je třeba udržovat hladinu koncentrace nad MIC po co možná nejdelší dobu.

β-laktamový kruh − šipka ukazuje místo působení β-laktamáz

Rezistence[upravit | editovat zdroj]

Enzymatická rezistence[upravit | editovat zdroj]

Spočívá v bakteriální produkci inaktivačních enzymů (betalaktamáz), které štěpí β-laktamový kruh.

Neenzymatická rezistence[upravit | editovat zdroj]

Změna struktury PBP, která zapříčiní to, že antibiotikum nerozezná své receptorové místo a snižuje se jeho afinita k receptoru. Ke změně může dojít buďto modifikací vazebného místa nebo tvorbou nové varianty PBP. Často se s tímto typem setkáváme u MRSA.

Další možností vzniku rezistence je nepropustnost vnější membrány (snížením množství přenašečů – porinů). Antibiotika se tak nedostanou k receptorovým místům. S tímto typem se můžeme setkat výhradně u nozokomiálních multirezistentních G− mikroorganismů.

V bakteriální buněčné stěně může dojít k chybění aktivace autolytických enzymů. Tímto disponují například stafylokoky, streptokoky, listerie jsou inhibovány, nikoliv zničeny.

K rezistenci dochází také prostřednictvím tvorby efluxních pump, které jsou odpovědné za aktivní eliminaci xenobiotik z buňky.

Vývoj sekundární rezistence je možný, ale pomalý.

Odkazy[upravit | editovat zdroj]

Související články[upravit | editovat zdroj]

Externí odkazy[upravit | editovat zdroj]

ß-Lactams: Mechanisms of Action and Resistance (video)

Reference[upravit | editovat zdroj]

↑ MARTÍNKOVÁ, Jiřina, Stanislav MIČUDA a Jolana CERMANOVÁ. Vybrané kapitoly z klinické farmakologie pro bakalářské studium [online]. [cit. 2010-05-23]. <https://www.lfhk.cuni.cz/farmakol/predn/prednbak.htm/>.

Použitá literatura[upravit | editovat zdroj]

MARTÍNKOVÁ, Jiřina, et al. Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů. 2. vydání. Praha : Grada, 2018. ISBN 978-80-271-0929-6.

ŠVIHOVEC, Jan, et al. Farmakologie. 1. vydání. Praha : Grada, 2018. ISBN 978-80-271-2150-2.

[LFHK-1] MARTÍNKOVÁ, Jiřina, Stanislav MIČUDA a Jolana CERMANOVÁ. Vybrané kapitoly z klinické farmakologie pro bakalářské studium [online]. [cit. 2010-05-23]. <https://www.lfhk.cuni.cz/farmakol/predn/prednbak.htm/>.

[1]

@@ Řádek 1: / Řádek 1: @@
-{{Pracuje se}}
+__notoc__
-'''peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karpabenemy'''<br>Mají ve své chemické struktuře beta-laktamový kruh a tím sdílejí společný účinek-poškození buněčné stěny bakterií (které má za následek smrt mikroorganismu), k čemuž vede třístupňový mechanismus: 1. připojení na penicilin-vazebné proteiny (PBP), 2.inhibice syntézy buněčné stěny přerušením transpeptidace peptidoglykanu (peptidoglykan je polymer, dodávající bakteriím jejich tvar a tuhost) a 3. Aktivace enzymů působících lyticky na buněčnou stěnu. V terapeutických koncentracích je účinek baktericidní. U penicilinů a cefalosporinů je baktericidie vymezena na buňky s aktivní syntézou peptidoglykanu (tj.množící se, v růstové fázi). <br>REZISTENCE NA BETA-LAKTAMOVÁ ANTIBIOTIKA<br>může vzniknout několika mechanismy:<br>• produkcí enzymů beta-laktamáz, které štěpí beta-laktamový kruh<br>• změnou struktury PBP (u stafylokoků rezistentních na meticilin), čímž antibiotikum nerozezná své receptorové místo a snižuje se jeho afinita k receptoru. Podobně se projeví vznik nových PBP.<br>• nepropustnost vnější membrány (snížením množství přenašečů) u nozokomiálních multirezistentních gramnegativních mikroorganismů<br>• chybějící aktivace autolytických enzymů v buněčné stěně (stafylokoky, streptokoky, listerie jsou inhibovány, nikoliv zničeny) <br>• prostřednictvím efluxních pump, které jsou odpovědné za aktivní eliminaci xenobiotik z buňky<br>Vývoj sekundární rezistence je možný, ale pomalý.<br> Beta-laktamy jsou hydrofilní látky, které nepenetrují intracelulárně, zůstávají v extracelulárním prostoru, kde kopírují plazmatické koncentrace. <br>
+Mezi betalaktamová [[antibiotika]] řadíme [[peniciliny]], [[cefalosporiny]], [[monobaktamy]] a [[karbapenemy]]. Poslední dvě skupiny patří mezi tzv. novější betalaktamy.<ref name="LFHK">{{Citace
+| typ = web
+| příjmení1 = Martínková
+| jméno1 = Jiřina
+| příjmení2 = Mičuda
+| jméno2 = Stanislav
+| příjmení3 = Cermanová
+| jméno3 = Jolana
+| url = https://www.lfhk.cuni.cz/farmakol/predn/prednbak.htm/
+| název = Vybrané kapitoly z klinické farmakologie pro bakalářské studium
+| citováno = 2010-05-23
+}}
+</ref>
-== Peniciliny<br> ==
+== Mechanismus účinku ==
+[[Soubor:Beta-lactam antibiotics example 1.svg|náhled|vpravo| 250 px |β-laktamový kruh – 1) peniciliny, 2) cefalosporiny]]
+Společným znakem pro všechny skupiny je přítomnost '''β-laktamového kruhu''', díky kterému dochází k poškození buněčné stěny bakterií, což nese za následek smrt mikroorganismu. Zabraňují tvorbě trojrozměrné struktury buněčné stěny bakterií. K tomu dochází třemi mechanismy:
+* vazba na penicilin-vazebné proteiny (''penicillin-binding proteins'', PBP);
+* inhibice syntézy buněčné stěny přerušením transpeptidace [[peptidoglykan]]u (peptidoglykan je polymer dodávající bakteriím jejich tvar a tuhost);
+* aktivace [[enzym]]ů působících lyticky na buněčnou stěnu.
-(deriváty kyseliny 6-aminopenicilanové) <br>
-=== Obecné vlastnosti<br> ===
+V terapeutických koncentracích je účinek [[baktericidie|baktericidní]]. U penicilinů a cefalosporinů je baktericidie vymezena na buňky s aktivní syntézou peptidoglykanu (tj. množící se, v růstové fázi). Odlišná účinnost u G+ a G− bakterií spočívá v kombinaci různých typů PBP proteinů, množství inaktivačních enzymů, počtu vazebných míst a v afinitě k PBP.
-'''''Spektrum:'''''<br>
+== Farmakokinetika a farmakodynamika ==
+Absorpce z GIT závisí na odolnosti vůči HCl. Může být snížena současně požitou potravou, proto je vhodné je brát minimálně 1 hodinu před jídlem. β-laktamy jsou hydrofilní látky, které '''nepenetrují intracelulárně''', zůstávají v extracelulárním prostoru, kde kopírují plazmatické koncentrace. Koncentrace v CNS jsou nízké, zvyšují se se zánětlivými změnami mening. Vylučují se ledvinami, pronikají do mléka a sputa.
-*úzkospektré- penicilin G, penicilin V, antistafylokokové peniciliny
+Vykazují '''časově závislý účinek''', z toho vyplývá, že vysoké koncentrace vykazují stejný účinek jako ty, které jsou těsně nad hodnotou [[Minimální inhibiční koncentrace|MIC]]. Pro maximální účinek je třeba udržovat hladinu koncentrace nad MIC po co možná nejdelší dobu.
-*širokospektré<br>
+[[Soubor:β-laktamový kruh.png |náhled|vpravo|β-laktamový kruh − šipka ukazuje místo působení β-laktamáz]]
-'''''Farmakokinetika'''''':'''''<br>
+== Rezistence ==
+===Enzymatická rezistence===
+Spočívá v bakteriální '''produkci inaktivačních enzymů''' (betalaktamáz), které štěpí β-laktamový kruh.
-po parenterálním podání se rychle a kompletně vstřebávají. Přednost se dává podání i.v. , protože i.m.podání (zejména vysokých dávek) je bolestivé. Absorpce po perorálním podání se u jednotlivých penicilinů liší (viz dále), a to v závislosti na odolnosti vůči kyselému prostředí (pH žaludeční šťávy). Aby se minimalizovaly ztráty v důsledku jejich adsorpce na potravu, doporučují se podávat nejméně 1 hod před jídlem nebo po jídle.<br>Peniciliny se snadno distribují do extracelulární tekutiny, pro svou malou liposolubilitu nevstupují intracelulárně. Špatně pronikají přes hematoencefalickou bariéru (i když zánětlivé meningeální změny jejich penetraci do CNS usnadňují). Valná část absorbovaného množství u většiny penicilinů je vyloučena močí, a to tubulární sekrecí (90%). Tato cesta exkrece může být inhibována probenecidem. 30-50% z množství penicilinů přítomných v krvi je vyloučeno do mateřského mléka.<br>
+===Neenzymatická rezistence===
+'''Změna struktury PBP''', která zapříčiní to, že antibiotikum nerozezná své receptorové místo a snižuje se jeho afinita k receptoru. Ke změně může dojít buďto modifikací vazebného místa nebo tvorbou nové varianty PBP. Často se s tímto typem setkáváme u [[MRSA]].
-=== Penicilin G (benzylpenicilin) <br> ===
+Další možností vzniku rezistence je '''nepropustnost vnější membrány''' (snížením množství přenašečů – porinů). Antibiotika se tak nedostanou k receptorovým místům. S tímto typem se můžeme setkat výhradně u  nozokomiálních multirezistentních G− mikroorganismů.
-není acidorezistentní, podává se parenterálně.<br>Je lékem první volby v léčbě infekcí způsobených: pneumokoky, streptokoky, meningogoky, gonokoky a stafylokoky neprodukující beta-laktamázu, , Bacillus anthracis a jiné grampositivní mikroorganismy, Treponema pallidum a jiné spirochéty, klostridia, Actinomyces, Listerie a Bacteroides (s výjimkou B.fragilis), některé borelie. Citlivé jsou i některé anaeroby. <br>Je dostupný ve třech formách jako:<br>
+V bakteriální buněčné stěně může dojít k '''chybění aktivace autolytických enzymů'''. Tímto disponují například [[stafylokoky]], [[streptokoky]], [[Listeria monocytogenes|listerie]] jsou inhibovány, nikoliv zničeny.
-#vodný roztok draselné nebo sodné soli- krystalický benzylpenicilin dobře rozpustný ve vodě pro i.v. podání <br>
+K rezistenci dochází také prostřednictvím tvorby '''efluxních pump''', které jsou odpovědné za aktivní eliminaci xenobiotik z buňky.
-#prokain-benzylpenicilin suspenze pro i.m.podání (nelze podat i.v.). Prokain zvyšuje velikost molekuly a tím prodlužuje absorpci i přetrvávání plazmatických koncentrací<br>Obě tyto formy jsou vhodné pro léčbu akutně probíhajících infekcí<br>
-<br>
-'''''Indikace:''' ''infekce streptokokové, pneumokokové, meningokokové, infekce vyvolané citlivými stafylokoky, syfilis, kapavka, diftérie, spála, angína, erysipel, revmatická horečka, leptospirozy, aktinomykóza aj. Penicilin G je lékem první volby u lymeské boreliozy. U infekcí s téžkým průběhem má být použita léková forma penicilin G rozpustná ve vodě, jež umožní navodit vysoké plazmatické koncentrace.<br>
-'''''Kontraindikace:'''''alergie na penicilin. Zvýšená pohotovost ke křečím. Při poruchách funkce srdce a ledvin je třeba brát v úvahu vysoký obsah Na+ a K+.<br>
+Vývoj sekundární rezistence je možný, ale pomalý.
+<noinclude>
+== Odkazy ==
+=== Související články ===
+* [[Antibiotika]]
+* [[Inhibitory betalaktamáz]]
+* [[Peniciliny]]
+* [[Cefalosporiny]]
+* [[Monobaktamy]]
+* [[Karbapenemy]]
+=== Externí odkazy ===
+* [https://www.youtube.com/watch?v=qBdYnRhdWcQ ß-Lactams: Mechanisms of Action and Resistance (video)]
+=== Reference ===
+<references />
+===Použitá literatura===
+*{{Citace
+| typ = kniha
+| příjmení1 = Martínková
+| jméno1 = Jiřina
+| kolektiv = ano
+| titul = Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů
+| vydání = 2
+| místo = Praha
+| vydavatel = Grada
+| rok = 2018
+| isbn = 978-80-271-0929-6
+}}
+*{{Citace
+| typ = kniha
+| příjmení1 = Švihovec
+| jméno1 = Jan
+| kolektiv = ano
+| titul = Farmakologie
+| vydání = 1
+| místo = Praha
+| vydavatel = Grada
+| rok = 2018
+| isbn = 978-80-271-2150-2
+}}
+</noinclude>
+{{Navbox - ATB}}
-=== Penicilin V (fenoxymetylpenicilin)<br> ===
+[[Kategorie:Infekční lékařství]]
+[[Kategorie:Farmakologie]]
-má prakticky shodné antimikrobní spektrum s penicilinem G. Je nestabilní vůči působení beta-laktamáz, avšak acidorezistentní, proto se podává per os. Jeho absorpce z GIT není zcela kompletní, proto se používá při lehčím průběhu infekcí citlivými bakteriemi (např.sinusitidy, otitidy, nazofaryngitidy, erysipel, spála, lymská borelioza, profylaxe endokarditidy, periodontální a jiné zubní infekce)<br>
+[[Kategorie:Mikrobiologie]]
-=== Antistafylokokové peniciliny<br> ===
-jsou odolné vůči betalaktamázám stafylokoků. Jako první byl do praxe zaveden meticilin (použitelný pouze parenterálně, byl tradičně využit laboratorně k průkazu rezistence stafylokoků), byl nahrazen acidorezistentními izoxazolyl deriváty,. Mezi ně patří oxacilin, cloxacilin, dicloxacilin. Podávají se perorálně u méně závažných stafylokokových infekcí. <br>
-=== Širokospekteré peniciliny <br> ===
-kromě spektra penicilinu G působí i na gramnegativy<br>
-==== Ampicilin a amoxicilin <br> ====
-jsou účinné na enterokoky, Hemophilus influenzae (výskyt rezistentních kmenů narůstá), listerie, nejsou však odolné proti betalaktamázám. Výhodou amoxicilinu je kompletní absorpce po perorálním podání. <br>
-==== Piperacilin a azlocilin <br> ====
-jsou zvláště aktivní vůči aerobním gramnegativům, jmenovitě proti pseudomonádám. U těžkých pseudomonádových infekcí se jejich účinek zesiluje kombinací s aminoglykosidy (viz dále).<br>
-Účinek širokospektrých penicilinů je potencován kombinací s inhibitory beta-laktamáz, tj. s kyselinou klavulanovou, sulbaktamem nebo tazobactamem (viz dále). <br>
-=== Nežádoucí účinky a toxicita penicilinů:<br> ===
-Přímá toxicita penicilinů je nízká. Pokud dochází k vážnějším nežádoucí účinkům, pak jsou způsobeny alergickou reakcí po předchozí senzibilizaci. Všechny peniciliny mají schopnost vyvolat reakci zkřízenou, ať jsou obsaženy v potravě (v mléce od krav léčených pro mastitidu) nebo v kosmetických přípravcích. Alergenem bývají biodegradační produkty penicilinů. Alergická příhoda může mít podobu jakéhokoliv typu alergických rekací (I-IV). Může probíhat jako anafylaktický šok (0.05%), a to častěji v souvislosti s parenterálním podáním. Popsány jsou různé kožní vyrážky, intersticiální nefritida (autoimunní reakce na penicilin-proteinový komplex), sérová nemoc, hemolytická anémie aj. Alergickou reakci na peniciliny lze snížit podáním glukokortikoidů. Preventivně pátráme po alergických projevech po podání penicilinů v anamnéze. <br>Přímý toxický účinek penicilinů se týká CNS (neurotoxický), kde peniciliny zvyšují dráždivost neuronů (využívá se v experimentální farmakologii k intracerebrálnímu podání penicilinu pro navození epilepsie u malých laboratorních zvířat a ke zkoušení antiepileptik). Z tohoto důvodu se vyhýbáme intratekálnímu podání penicilinů. Přímý účinek na CNS se může manifestovat i po podání vysokých (MIU) dávek zejména u zánětlivě změněných mening nebo při snížení renální exkrece. Současně se může projevit hyperkalemie (křeče, koma, zástava srdeční činnosti). I MIU draselné soli penicilinu G obsahuje 1.68 mmol kalia. <br>Perorální podání penicilinů může vést k dyspeptickým potížím- k nauzee, zvracení a průjmům (zejména u širokospektrých penicilinů). Enteritidy mohou být vyvolány např. přerůstáním stafylokoků, kvasinek. <br>HOIGNÉ SYNDROM (čti uaně) je vyvolán u některých nemocných po arteficiálním podání prokainpenicilinu i.v. a následnou embolizací suspenze. Projevuje se nejčastěji dyspnoickými potížemi, nápadný bývá strach ze smrti. Klinický obraz může rychle vymizet, jindy psychické příznaky přetrvávají po mnoho měsíců. Syndrom není kontraindikací pro opakované podání penicilinu. NICOLAU syndrom je jiný následek chybné techniky podání, tentokrát intraarteriálně. Příznaky záleží na typu postiženého orgánu. <br><br><br>
-<br>