Hyperbilirubinemie novorozenců a kojenců

Hyperbilirubinemie je zvýšení hladiny bilirubinu v krvi nad 25 μmol/l. Ikterus (žloutenka) je žluté zbarvení sklér, později i kůže a sliznic, které je patrné obvykle při hodnotách nad 85 µmol/l. Postihuje 50 % donošených a 80 % nedonošených novorozenců. Důležité je odlišit hyperbilirubinemii fyziologickou a patologickou. Fyziologická hladina bilirubinu není škodlivá, je součástí přirozené ochrany proti kyslíkovým radikálům. Toxický je volný nekonjugovaný bilirubin, který působí jako buněčný jed na bazální ganglia, jádra hlavových nervů, mozeček a sluchové dráhy.

Bilirubin

 Podrobnější informace naleznete na stránce Bilirubin.

• Konečný degradační produkt hemoglobinu.
• Hlavním zdrojem jsou erytrocyty odstraněné z cirkulace a destruované retikuloendoteliálním systémem.
• V krvi vázán na albumin (pokud není překonána jeho vazebná kapacita) – nekonjugovaný, nepřímý bilirubin – rozpustný v tucích (→ usazuje se v tukových tkáních a CNS) → vychytáván játry → konjugován s kyselinou glukuronovou → konjugovaný, přímý bilirubin – rozpustný ve vodě → vylučován do žluče.

Icterus neonatorum

Metabolismus bilirubinu u novorozence

• Ve fetálním období je bilirubin transportován transplacentárně, játra jsou málo aktivní.
• Po porodu nastává rychlý nárůst koncentrace bilirubinu (kratší životnost erytrocytů, větší objem krve, minimální pasáž GIT a reabsorpce nekonjugovaného bilirubinu ze střeva).
• Konjugační systém jater je nezralý.

Fyziologická hyperbilirubinemie

• = přechodné zvýšení nekonjugovaného (nepřímého) bilirubinu.
• začíná po 36 hodinách věku;
• maximální hladina bilirubinu je 3. až 4. den života (u nedonošených novorozenců 5. až 7. den života);
• celkový bilirubin dosahuje maxima 205 µmol/l;
• pokles nastává koncem 1. týdne (od 5. dne života);
• hladina bilirubinu z pupečníkové krve je pod 68 μmol/l;
• dítě je klinicky bez obtíží, prospívá, budí se na pití, u prsu je čilé;
• důležité je sledovat hlavně dynamiku – ústup ikteru, pokles bilirubinu ve 2. a 3. týdnu a celkový stav dítěte;
• v dnešní renesanci kojení může fyziologický ikterus trvat déle a hodnoty mohou být vyšší;
  • u jinak zdravého donošeného novorozence jsou rizikové až hladiny nad 450 µmol/l.

Žloutenka kojeného dítěte

• Výskyt u zdravých kojených donošených novorozenců, kteří prospívají, mají normální jaterní testy a nemají zvýšený konjugovaný bilirubin.
• Maximální hladina bilirubinu 5. až 6. den života (někdy až ke konci 2. týdne).
• Bilirubin klesá pomaleji a 25–50 % přechází do prolongovaného ikteru.
• Ikterus spontánně ustupuje během 1–4 měsíců.

Patologická hyperbilirubinemie

Patologická hyperbilirubinemie se může projevit některým s z následujících příznaků:

• ikterus v prvních 24 hodinách života;
• ikterus u nemocného novorozence;
• celkový bilirubin >250 µmol/l do 48 hodin života nebo >300 µmol/l do 72 hodin života;
• rychlý vzestup bilirubinu (>100 µmol/l/24 h);
• ikterus nereagující na fototerapii;
• prolongovaný ikterus >14 dní u donošených a >21 dní u předčasně narozených novorozenců;
• konjugovaný bilirubin >25 µmol/l;
• světlé či acholické stolice a tmavá moč (u dítěte, které není na fototerapii).

• Perzistující ikterus déle než 1–2 týdny u donošeného, 2–3 týdny u nedonošence (u plně kojených může klidně 2–3 měsíce přetrvávat).
• Prolongovaný ikterus vrcholí v 1. týdnu života a neklesá ani ve 2. a 3. týdnu života (u plně kojených novorozenců může přetrvávat i 4 měsíce).

Příčiny nekonjugované hyperbilirubinemie novorozence

• Hemolýza: isoimunizace (Rhesus, AB0, minoritní skupiny jako např. Kell), sférocytóza, deficit glukózo-6-fosfát dehydrogenázy (především novorozenci mužského pohlaví ze Středomoří, Asie a Afriky, manifestace obvykle 3.-5. den života), deficit pyruvátkinázy, sepse, diseminovaná intravaskulární koagulopatie, alfa-talasémie.
• Polycytémie: hypotrofie, transfuzní syndrom dvojčat, oddálené přerušení pupečníku, materno-fetální transfuze, novorozenec diabetické matky.
• Extravazace krve: hematomy, kefalhematom, plicní krvácení, intrakraniální krvácení, intraabdominální krvácení.
• Zvýšená enterohepatální cirkulace: pylorostenóza, střevní obstrukce, spolykaná krev.
• Endokrinní/metabolické: hypotyreóza, hypopituitarismus, hypoadrenalismus, deficit glukuronosyl transferázy, galaktosémie (hepatomegalie, problémy s krmením, zvracení), tyrosinémie, hypermethioninémie.
• Criglerův-Najjarův syndrom (v prvních dnech života se rychle rozvíjí nehemolytická nekonjugovaná hyperbilirubinemie, typ I - absence UDPGT v hepatocytech, AS dědičný, vyžaduje opakované výměnné transfuze a transplantaci jater; typ II - snížená aktivita UDPGT, sérový bilirubin lze snížit fenobarbitalem, který indukuje UDPGT).

Příčiny konjugované hyperbilirubinemie novorozence

• Dlouhodobá parenterální výživa;
• Idiopatická novorozenecká cholestáza;
• Perinatální asfyxie;
• Závažná hemolýza, např. erytroblastóza;
• Bakteriální sepse;
• Intrauterinní infekce: toxoplasmóza, zarděnky, cytomegalovirus, herpes simplex, coxsackie a další viry;
• Biliární atrézie (acholické stolice, biopsie jater, chirurgická korekce);
• Cysta choledochu (dilatace žlučovodů, které intermitentně způsobují biliární obstrukci, chirurgická korekce);
• Spontánní perforace žlučovodu (mírný ikterus, neprospívání, ascites; chirurgická korekce);
• Intrahepatická biliární hypoplázie (Alagillův syndrom);
• Deficit alfa1-antitrypsinu;
• Cystická fibróza;
• Progresivní familiární intrahepatická cholestáza;
• Syndrom žlučové zátky;
• Galaktosémie, tyrosinémie.

Faktory ovlivňující toxicitu bilirubinu

• Pro CNS je toxický jen tzv. volný bilirubin – ta část nekonjugovaného bilirubinu, která není navázána na albumin.
• Hladina bilirubinu v krvi (volného, nevázaného na albumin).
• Vazba bilirubinu na albumin (vazebnou kapacitu albuminu snižuje acidóza, sepse, nezralost a léky vážící se na albumin – furosemid, ampicilin, gentamicin, …).
• Propustnost hematoencefalické bariéry (zvýšena díky nezralosti, hypoxémii, hyperkapnii).
• Vnímavost nervové tkáně na poškození bilirubinem.

Jádrový ikterus (kernikterus)

• V současnosti vzácný.
• Zvýšená propustnost hematoencefalické bariéry je při nedonošenosti, asfyxii, hyperkapnii, hypoalbuminemii, meningitidě, …
• Později může jádrový ikterus vzniknout při nekonjugované hyperbilirubinemii u neimunitní hemolytické anémie a u enzymatických defektů.
• Projevy jádrového ikteru:
  • prodromální stádium – hypotonie, apatie, poruchy sání (objevují se 3.–4. den, mohou vymizet);
  • tonické křeče, opistotonus (tyto příznaky opravňují stanovit diagnózu, ta pak jde ověřit pouze při sekci);
  • konečné stádium – spastická diplegie, choreoatetóza, poruchy sluchu, snížení inteligence.

Vyšetření ikterického novorozence

• rodinná anamnéza se zaměřením na výskyt žloutenky, anémie, splenektomie u příbuzných, vyšetření hepatitid a syfilis u matky;
• porodní anamnéza – mechanismus porodu, kefalhematom, asfyxie, prematurita, diabetes mellitus matky, …
• klinické vyšetření – žloutenka, bledost, hepatosplenomegalie, tachykardie, dyspnoe, apatie při pití, nechutenství, termolabilita;
• doba manifestace prvních klinických projevů.
• K orientačnímu vyšetření hladiny bilirubinu se používá neinvazivní transkutánní ikterometrie.

Laboratorní vyšetření

• celkový a konjugovaný bilirubin, krevní skupina a Rh faktor, přímý Coombsův test (odhaluje protilátky proti erytrocytům);
• krevní obraz vč. retikulocytů (> 6 % po 3. dnu života svědčí pro hemolýzu) a diferenciálu, morfologie erytrocytů (nátěr na sklíčko), hemoglobinopatie, enzymopatie;
• CRP, jaterní enzymy, ABR, glykemie, serologie TORCH (CMV v moči), vyšetření metabolických vad;
• cholesterol, celková bílkovina, albumin, hemokoagulační vyšetření, laktát, amoniak, fT4, TSH, α₁-antitrypsin;
• moč chemicky a močový sediment;
• kultivace moči, výtěry, hemokultura.

Laboratorní vyšetření prolongované hyperbilirubinemie

• krevní obraz, krevní skupina, Rh faktor a přímý Coombsův test, celkový a konjugovaný bilirubin, fT4, TSH, (popř. jaterní testy, α1-antitrypsin, screening cystické fibrózy (součást novorozeneckého laboratorního screeningu ze suché kapky), kortisol, imunoreaktivní trypsin, vyšetření sérových aminokyselin);
• moč - kultivace, průkaz redukujících látek (galaktosémie).

Terapie

• Cíl: předejít hladinám bilirubinu, které by ohrozily novorozence rozvojem jádrového ikteru.
• Léčba základního onemocnění a podpůrná léčba.
• Fototerapie.
• Výměnná transfúze při selhání fototerapie.
• Pro léčbu používáme Hodrův-Poláčkův indikační graf.

Fototerapie

Fototerapie

• Nejúčinnější je modré světlo, jehož vlnová délka je nejblíže absorpčnímu spektru bilirubinu (460 nm).
• Opatření: zakrytí očí, monitorace životních funkcí, zajištění normotermie, dostatečná hydratace a výživa.
• Doporučuje se začít fototerapii při hodnotách nad 350 µmol/l ve stáří 72 hod. (v nižším věku dříve).
• Pro léčbu fototerapií u 96 hod. starých novorozenců jsou to hodnoty nad 320 µmol/l (u nedonošenců nad 260 µmol/l).

Výměnná transfúze

• Odstranění senzibilizovaných erytrocytů, protilátek, bilirubinu a toxických látek; korekce anémie.
• Při AB0 inkompatibilitě se podávají erytrocyty 0 v AB plazmě.
• Při Rh inkompatibilitě se podává krevní skupina dítěte, Rh negativní.
• O výměnné transfúzi lze uvažovat při hladině nad 450 µmol/l.
• S odstupem se doporučuje screeningové vyšetření sluchu a sledování psychomotorického vývoje.

Diferenciální diagnostika

Nekonjugovaná hyperbilirubinémie

• hyperbilirubinémie fyziologického novorozence – jinak zdravý, k ústupu dojde 2.–3. týden;
• žloutenka kojeného dítěte – prolongovaná žloutenka vyvolaná mateřským mlékem (objevuje se po 3. dnu);
  • maximum bilirubinu je ke konci 2. týdne, spontánně ustupuje během 1–4 měsíců;
  • při vysokých hodnotách lze doporučit přerušení kojení, dojde k poklesu (a potvrdí nám to etiologii);
    • kojení přerušíme na 12–24 hod. a dítě dokrmujeme odstříkaným mateřským mlékem ohřátým na 56 °C po dobu 15 min, lžičkou;
  • na mechanismus je řada teorií, není zcela jasný – může to být vysokou aktivitou lipoproteinové lipázy v mateřském mléku – uvolňuje z TAG neesterifikované MK s dlouhými řetězci, ty mohou zvyšovat enterohepatální oběh, inhibovat konjugaci bilirubinu, …
  • je důležité zachovat klid, upokojit matku, ale nezanedbat možné jiné příčiny;
• zvýšená extravazální hemolýza – u větších kefalhematomů a sufúzí;
• zvýšená hemolýza u polycytémie – k polycytémii vede pozdní podvázání pupečníku, fetofetální či maternofetální transfúze, diabetická fetopatie, intrauterinní růstová retardace plodu;
• Rh izoimunizace – daná imunizací Rh- matky Rh+ plodem, během těhotenství dochází k hemolytické anémii krve plodu díky Ig matky, může vést až k hydropsu plodu a odúmrtí;
  • první dítě zpravidla nebývá postiženo;
  • prevence – dívkám dávat transfúze jen v indikovaných případech (abychom zbytečně neimunizovali);
    • při potvrzené matce Rh- a plodu Rh+ – matce aplikujeme do 72 hod. po porodu anti IgD;
    • podobně také aplikujeme Rh- ženám anti IgD při potratu;
  • prenatální léčba – cílem je zabránit anémii a hydropsu plodu, aplikujeme od 20. týdne intrauterinní transfúze v 7–10denních intervalech až do porodu;
  • postnatální léčba – korekce anémie, léčba hyperbilirubinémie;
• AB0 izoimunizace, imunizace proti malým krevním skupinám (Kell, Duffy aj.);
  • průběh je lehčí než Rh, ale i tak může být těžký a fatální.

Konjugovaná hyperbilirubinémie

• Intrahepatální nebo extrahepatální cholestáza.
• Konjugovaná bilirubinémie je vždy patologický stav, který vyžaduje podrobné vyšetření.
• U každého novorozence vyšetřovaného na ikterus po 14. dnu života má být zjištěn konjugovaný bilirubin.
• Dítě, které má konjugovaného bilirubinu nad 20 % z celkového, je nutné bez otálení odeslat na dětské gastro (diagnostika atrézie žlučových cest).

Odkazy

Související články

• Hemolytická nemoc novorozence ▪ Juvenilní hyperbilirubinémie
• Ikterus ▪ Diferenciální diagnostika ikteru

Externí odkazy

• Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation - guidelines 2004

Zdroj

• BENEŠ, Jiří. Studijní materiály [online]. ©2007. [cit. 2009]. <http://www.jirben.wz.cz/>.

Literatura

• HRODEK, O a J VAVŘINEC, et al. Pediatrie. 1. vydání. Praha : Galén, 2002. 767 s. ISBN 80-7262-178-5.

• ŠAŠINKA, M, et al. Pediatria, zv. I a II. 1. vydání. Košice : Satus, 1998. ISBN 80-967963-0-5.