Juvenilní hyperbilirubinémie

Juvenilní hyperbilirubinémie jsou z hlediska etiologického heterogenní skupinou onemocnění, která postihuje především dospívající populaci. Prevalence je relativně vysoká, v populaci dospívajících 2 - 6 %, s převahou chlapců. Začátek či zvýraznění hyperbilirubinémie v dospívání souvisí pravděpodobně se zvýšenou zátěží hepatocytů (asymptomatická EBV infekce, hormonální antikoncepce, abúzus alkoholu nebo experimentování s drogami). Dospívající s nově zachycenou hyperbilirubinémií často přicházejí s projevy zvýšené únavnosti, nespecifických zažívacích obtíží, nakupení infektů nebo intolerance silné zátěže při sportovním tréninku.

Dif. dg. nekonjugované hyperbilirubinémie

• Gilbertův syndrom – benigní, relativně časté AR dědičné onemocnění; snížená aktivita UGT1A1;
• Criglerův–Najjarův syndrom 2. typu – vzácné AR dědičné onemocnění; velmi nízká aktivita UGT1A1;
• hemolýza;
• Wilsonova choroba – AR dědičné degenerativní onemocnění s abnormálním střádáním mědi v játrech, mozku, rohovce a dalších orgánech;
• Deficit alfa 1-antitrypsinu – geneticky podmíněný defekt inhibitoru proteáz; jaterní onemocnění a plicní emfyzém.

Dif. dg. konjugované hyperbilirubinémie

• Dubinův-Johnsonův syndrom – benigní AR dědičné onemocnění; hepatocelulární porucha sekrece konjugovaného bilirubinu do žluče;
• Rotorův syndrom – benigní AR dědičné onemocnění; porucha exkrece konjugovaného bilirubinu do žluče.

Bilirubin

Metabolismus hemu.

• Bilirubin je konečný degradační produkt hemoglobinu. Hlavním zdrojem jsou erytrocyty odstraněné z cirkulace a destruované retikuloendoteliálním systémem.
• Bilirubin (nekonjugovaný, nepřímý) je krvi vázán na albumin (pokud není překonána jeho vazebná kapacita), je rozpustný v tucích (→ usazuje se v tukových tkáních a CNS) → vychytáván játry → konjugován se 2 molekulami kyseliny glukuronové v endoplazmatickém retikulu hepatocytů, konjugace je katalyzována uridindifosfoglukuronosyltransferázu (UGT1A1) → konjugovaný, přímý bilirubin, rozpustný ve vodě, je transportován zpět do cytosolu → ze žlučového pólu hepatocytu pomocí kanalikulárního transportéru vylučován do žluči.

Gilbertův syndrom

 Podrobnější informace naleznete na stránce Gilbertův syndrom.

• autozomálně recesivní, benigní hyperbilirubinémie;
• bylo zjištěno celkem 9 odlišných genových poruch;
• způsobená nejčastěji inzercí nukleotidů TA v TATA boxu genu pro uridindifosfoglukuronosyltransferázu (UGT1A1) – frekvence této alely genu UGT1A1 je v indoevropské populaci 35–40 %, tzn. v naší populaci je 11–16 % homozygotů pro prodloužený TATA box, ale jen část z nich má hyperbilirubinémii;
• mutace v promotorové oblasti genu → porucha iniciace transkripce → snížená aktivita UGT1A1 o 30 %;
• u někoho se navíc vyskytuje zkrácená dobu přežívání erytrocytů, tedy potenciálně vyšší produkce bilirubinu;
• cca třetina pacientů vykazuje poruchu transportu všech organických aniontů v hepatocytu, která se projevuje sníženým vychytáváním bilirubinu;
• manifestace někdy již v novorozeneckém věku protrahovaným novorozeneckým ikterem, který někdy imponuje jako žloutenka kojených dětí;
• typické klinické projevy: mírná izolovaná nekonjugovaná hyperbilirubinémie, většinou do 80 μmol/l, málokdy do 100 μmol/l, bez manifestní hemolýzy a bez známek jiné poruchy jaterních funkcí (kromě glukuronidace), bez makro- či mikroskopických změn jaterního parenchymu;
• historické diagnostické testy: tzv. hladový pokus (lačnění), testy s fenobarbitalem nebo kyselinou nikotinovou – nespecifické.

Criglerův–Najjarův syndrom 2. typu

• vzácná autozomálně recesivní choroba –různé mutace v strukturální části genu UGT1A1, které způsobí těžkou poruchu glukuronidace bilirubinu se zbytkovou aktivitou UGT1A1;
• výrazná nekonjugovaná hyperbilirubinémie (bilirubin 100–300 μmol/l);
• hyperbilirubinémii lze snížit enzymovými induktory (fenobarbital) a fototerapií.

Hemolýza

• izolovaná nekonjugovaná hyperbilirubinémie;
• pokles erytrocytů a hemoglobinu v krevním obrazu; zvýšené množství retikulocytů;
• snížení haptoglobinu ukazuje na zvýšenou hladinu volného hemoglobinu v krvi.

Wilsonova choroba

• AR dědičné degenerativní onemocnění – velké množství mutací;
• abnormální střádání mědi v játrech, mozku, rohovce a dalších orgánech;
• defekt genu, který je důležitý pro inkorporaci mědi do ceruloplazminu (resp. do apoceruloplazminu) a pro exkreci nadbytečné mědi do žluči;
• měď je toxická pro organely hepatocytů – způsobuje nekrózu buněk → steatóza jater → chronická aktivní hepatitida → jaterní cirhóza;
• při nekróze hepatocytů se nevázaná měď uvolňuje do oběhu a působí toxicky na erytrocyty a mozek (bazální ganglia), oční tkáně, ledviny, kosti atd.
• zpočátku asymptomatický průběh – pouze hromadění mědi v játrech a histologické změny;
• manifestace obvykle až po 12. roce věku ale i výrazně později: únava, nechutenství, pobolívání břicha při hepatomegalii, subikterus až ikterus;
• později příznaky z cirhotické přestavby: portální hypertenze, splenomegalie, ascites, krvácení z jícnových varixů, pavoučkovité névy, koagulační poruchy;
• neurologické příznaky: nesoustředění, lehký třes, dysartrie, dystonie, hyperkineze, zvýšená salivace, rigidita;
• oční manifestace: zelenohnědý Kayserův-Fleischerův prstenec na okraji rohovky na zadní straně Descemetovy membrány;
• vzácně probíhá pod obrazem fulminantního jaterního selhání: masivní nekrózy v játrech, velké množství mědi v oběhu, Coombs negativní hemolytická anémie s hemoglobinurií a multiorgánovým selháním;
• diagnostika: nízká až stopová hladina ceruloplazminu, zvýšené aminotransferázy a bilirubin, zvýšený odpad mědi v moči, molekulárně-genetické vyšetření, biopsie jater (kvantitativní stanovení mědi);
• léčba: chelační efekt D-penicillaminu s pyridoxinem (penicillamin vede k deficitu pyridoxinu), transplantace jater;
• neléčená Wilsonova choroba je progresivní a letální.

Deficit alfa1-antitrypsinu

• geneticky podmíněný defekt proteázového inhibitoru α₁-antitrypsinu;
• různé fenotypy; klinicky nejvýznamnější je mutace PiZZ, která způsobuje plicní emfyzém a jaterní onemocnění (cirhóza, hepatom);
• není bráněno proteolytické aktivitě elastázy neutrofilů v plicním epitelu (+ kouření, znečištění vzduchu → CHOPN již ve 3. dekádě);
• již v novorozeneckém věku se může objevit cholestatický ikterus s acholickými stolicemi, pruritem a hepatosplenomegalií;
• jaterní onemocnění obvykle probíhá benigně;
• diagnostika: snížená sérová hladina α₁-antitrypsinu; elektroforéza sérových bílkovin - snížená α-frakce;
• léčba u dospělých CHOPN: substituce rekombinantním syntetickým α₁-antitrypsinem (bronchiálně či i.v.); při fulminantním jaterním postižení - transplantace jater;
• nejčastější geneticky podmíněné onemocnění jater dětského věku.

Posthepatitická hyperbilirubinémie

• ve většině případů akutního zánětu jater bez přechodu do chronicity dochází k normalizaci všech jaterních testů.
• v případě chronické hepatitidy je vedoucím základním laboratorním projevem elevace aminotransferáz a hyperbilirubinémie chybí, nebo je velmi mírná.
• u závažných jaterních onemocnění se předpokládá tzv. zkratový mechanizmus vzniku nekonjugované hyperbilirubinémi: zkraty mezi arteriálním a venózním řečištěm bez průtoku krve „očišťovací“ částí jaterního parenchymu mohou způsobit vzestup nekonjugovaného bilirubinu v séru.

Dubinův-Johnsonův syndrom

• benigní AR dědičné onemocnění;
• hepatocelulární porucha sekrece konjugovaného bilirubinu do žluče;
• diagnostikován obvykle kolem 10. roku věku;
• kolísavá hyperbilirubinémie (34-136 μmol/l) s 30-60% podílem konjugované složky;
• při akutním zhoršení: teploty, nevolnost, zvracení, bolesti břicha, tmavá moč, vybarvená stolice, hepatomegalie;
• diagnostika: konjugovaná hyperbilirubinémie, patologické vylučování barviv, která musí projít žlučovými kanálky (bromsulfoftalein), negativní cholecystografie, histologie jater s nahromaděním hnědého až červeného pigmentu v lyzozomech;
• léčba: pouze symptomatologická při akutním zhoršení, prognóza dobrá.

Rotorův syndrom

• benigní AR dědičné onemocnění;
• porucha exkrece konjugovaného bilirubinu do žluče;
• klinický obraz stejný jako při Dubinově-Johnsonově syndromu, ale chybí bolesti břicha;
• diagnostika: konjugovaná hyperbilirubinémie, patologické vylučování barviv, která musí projít žlučovými kanálky (bromsulfoftalein), pozitivní cholecystografie, histologie jater bez nahromadění pigmentu v lyzozomech;
• léčba: pouze symptomatologická při akutním zhoršení, prognóza dobrá.

Laboratorní vyšetření

• krevní obraz + diferenciál + retikulocyty (3×)
• haptoglobin (při hemolýze snížen)
• jaterní testy (AST, ALT, ALP, GMT), bilirubin celkový a konjugovaný
• Quickův test, APTT
• cholinesteráza, prealbumin
• ceruloplazmin (Wilsonova choroba),α₁-antitrypsin (deficit)
• infekční hepatitidy A, B, C
• EBV, CMV, HSV
• toxoplazmóza
• imunoglobuliny, CIK, ANAb

Normální hladina sérového bilirubinu je 17–20 µmol/l.

• při hodnotě 20–30 µmol/l je indikována kontrola jaterních testů
• nad 30 µmol/l je vhodné podrobnější vyšetření
• průkaz hemolýzy – v krvi je 3× více retikulocytů než obvykle (norma je do 10 %)
• nekonjugovaná hyperbilirubinémie znamená, že konjugovaná frakce musí být zastoupena do 15 %.

Odkazy

Související články

• Žloutenka (pediatrie) • Hyperbilirubinemie novorozenců a kojenců • Ikterus • Diferenciální diagnostika ikteru