Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin

Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin monogenní poruchy, v drtivé většině AR, vzácně XR. Mohou se projevit již v novorozeneckém věku nebo kdykoli později v dětství. V rámci vyšetření je k dispozici molekulárně-genetická diagnostika (MGD) a tudíž i prenatální diagnostika. Mezi nejčastější v ČR patří fenylketonurie a hyperfenylalaninemie (PKU/HPA).

V novorozeneckém screeningu v ČR jsou zahrnuty:

hyperfenylalaninemie
poruchy metabolismu sirných aminokyselin (homocystinurie z deficitu cystathionin beta-syntázy – CBS a homocystinurie z deficitu methylentetrahydrofolátreduktázy – MTHFR)
organické acidurie – nemoc javorového sirupu, izovalerová acidemie a glutarová acidurie typ I
poruchy cyklu močoviny od roku 2016 (argininémie a citrulinémie I. typu).^[1]

Metabolismus fenylalaninu a tyrosinu a jeho poruchy

	incidence	postižený enzym	OMIM	odkazy
hyperfenylalaninemie	1:6500 (ČR), 1:13 000 (svět)	fenylalaninhydroxyláza (98 %), tetrahydrobiopterin (2 %)	#261600	[1]
tyrozinemie I	1:100 000 (svět)	fumarylacetoacetáthydroláza a maleylacetoacetát cis/trnas izomeráza (je to dibazický enzym)	#276700	[2]
tyrozinemie II	vzácná	tyrozinaminotransferáza	#276600	[3]
tyrozinemie III	vzácná	4-hydroxyfenylpyruvát dioxygenáza	#276710	[4]
alkaptonurie	1:100 000 - 1:1 000 000 (svět), 1:19 000 (Slovensko)	homogentisát-1,2-dioxygenáza	#203500	[5]
homocystinurie	1–9:1 000 000 (svět)	cystationin ß-syntáza	#236200	[6]
cystinurie	1:7000 (USA)	defekt renálního transportu některých aminokyselin	#220100	[7]
nemoc javorového sirupu	1:185 000	dehydrogenáza větvených alfaketokyselin	#248600; #248611; #248610; #246900	[8]
izovalerová acidemie	1:230 000 (svět)	isovaleryl-CoA dehydrogenáza	#243500	[9]
glutarová acidurie	1:40 000 (běloši)	glutaryl-CoA dehydrogenáza	#231670	[10]
metylmalonová acidurie	vzácná	metylmalonyl-CoA mutáza	#251000	[11]
propionová acidemie	vzácná	propionyl-CoA karboxyláza	#606054	[12]
poruchy cyklu močoviny	1:30 000 (svět)

Poruchy metabolismu sirných aminokyselin

Podrobnější informace naleznete na stránce Poruchy metabolismu sirných aminokyselin.

Jedná se o poruchy metabolismu methioninu, homocysteinu, homocystinu, cystathioninu, cysteinu a cystinu.

Homocystinurie

Metabolismus cystinu. Horní reakci katalyzuje cystathionin β-syntetázy (CBS), spodní katalyzuje cystathionin γ-lyáza

Jedná se o AR dědičné onemocnění charakterizované enzymatickým blokem, vyskytující se v populaci 1:10-20 000. Poškozený enzym cystathionin β-syntetáza (CBS) způsobí hromadění AMK před blokem (homocystein, methionin, ...) a deficit AMK za blokem (cystationinu, cystinu, ...). Tento enzym se běžně podílí na transsulfuraci homocysteinu na cystathionin a jeho aktivita závisí na přítomnosti pyridoxinu. Homocystein je metabolit methioninu.

Klinické projevy závisí na typu mutace a schopnosti odpovědět na léčbu pyridoxinem. Dle odpovědi rozlišujeme 2 hlavní typy homocystinurie, a to pyridoxin-rezistentní a pyridoxin-senzitivní.

Pyridoxin-senzitivní forma

Tento typ probíhá mírněji. Vyskytuje se při něm zejména trombembolický stav.

Pyridoxin-rezistentní forma

Zahrnuje postižení CNS, postižení skeletu a vazivové tkáně, oční a trombofilní stav. Postižení se projevuje již v batolecím a předškolním věku.

V rámci klinického obrazu se můžeme setkat s poruchou duševního vývoje, vyšší postavou, marfanoidním fenotypem s arachnodaktylií, deformitami hrudníku, generalizovanou osteoporózou, lentikulární myopií s následnou ektopií čoček, sekundárním glaukomem, tromboembolickými příhodami (život ohrožující), hypopigmentací kůže a kožních adnex.

diagnostika: výrazně zvýšená sérová hladina homocysteinu, enzymatické a molekulární vyšetření;
léčba: pyridoxin-senzitivní → vysoké dávky pyridoxinu ke stimulaci reziduální aktivity CBS;
- pyridoxin-rezistentní → celoživotní nízkobílkovinná dieta s nízkým obsahem methioninu, suplementace esenciálních aminokyselin bez methioninu, suplementace iontů, vápníku, stopových prvků, vitaminů a cysteinu ke korekci cysteinové deficience; podávání betainu (remetylace homocysteinu zpět na methionin);
prognóza: při pozdním záchytu a pozdní léčbě nepříznivá.^[2]

Cystinurie

AR dědičné onemocnění; výskyt asi 1:6500;
příčina: porucha funkce tubulárního transportního systému pro cystin a dibázické aminokyseliny (lysin, arginin, ornithin);
patogeneze: výrazně snížená tubulární reabsorpce cystinu z primární moči zpět do krve → cystinurie → tvorba cystinových kamenů;
klinický obraz: urolitiáza;
terapie: výrazně zvýšený příjem tekutin + farmakoterapie: penicillamin (tvoří s cysteinem disulfid, který je lépe rozpustný).^[3]

[ ✎ upravit vložený článek ]

Vrozené poruchy metabolismu tryptofanu

esenciální AMK, mj. na tvorbu kyseliny nikotinové a serotoninu.

Hartnupova choroba

AR dědičná.
podkladem je abnormální resorpce neutrálních AMK ve střevě a v ledvinách.
obvykle nevyvolává žádné klinické příznaky.
příp. je v popředí fotosenzitivita kůže.

Organické acidurie

Podrobnější informace naleznete na stránce Organické acidurie.

Vrozené poruchy cyklu močoviny

Poruchy cyklu močoviny tvoří skupinu enzymatických poruch, jejichž důsledkem je nahromadění dusíku ve formě amoniaku, který je pro organismus velice toxický a způsobuje ireverzibilní poškození mozku. Klinická manifestace těchto nemocí bývá již první dny života. Hyperamonemie způsobuje poruchy vědomí, křeče, zvracení, edém mozku. U starších dětí se tyto poruchy projevují nejčastěji psychomotorickou retardací, neprospíváním, zvracením, poruchami chování, opakovanými mozečkovými ataxiemi a bolestmi hlavy. Četnost poruch cyklu močoviny je přibližně 1:30 000.^[4]^[5]

Zahrnují 5 dědičně podmíněných poruch:

	poškozený enzym	umístění	typ dědičnosti
Hyperamonémie I	karbamoylfosfátsyntetáza (CPS1)	mitochondrie	AR dědičná
Hyperamonémie II	ornitinkarbamoyltransferáza (OTC)	mitochondrie	X vázaná, projevy také u heterozygotních dívek
Citrulinémie	argininsukcinátsyntetáza (ASS)	cytosol	AR dědičná
Argininsukcináturie	argininsukcináza (ASL)	cytosol	AR dědičná
Argininémie	argináza (ARG1)	cytosol	AR dědičná

Klinický obraz

Citrulinémie se projevuje již v novorozeneckém věku poruchami vědomí, křečemi, jaterním selháním a edémem mozku. Argininémie se obvykle manifestuje až v batolecím nebo předškolním věku poruchami psychomotorického vývoje, progredující spastickou kvadruplegií.

Diagnostika

novorozenecký laboratorní screening (od roku 2016);
hyperamonémie, koagulopatie, respirační alkalóza → metabolická acidóza;
vyšetření aminokyselin v krvi a v moči; enzymatické a molekulární vyšetření;
mírnější forma hyperamonémie bývá u poruch beta-oxidace mastných kyselin, u některých typů organických acidurií;

Terapie

eliminace amoniaku – hemodialýza;
parenterální podávání glukózy event. s inzulínem (k prevenci dalšího prohlubování katabolismu);
nízkobílkovinná dieta, suplementace esenciálních aminokyselin;
fenylbutyrát sodný nebo benzoát sodný (snížení hladiny amoniaku);
při horečnatém onemocnění ještě více omezit příjem bílkovin, zajistit dostatek energie sladkými nápoji; při změně chování, apatii či zvracení glukóza i.v. + benzoát sodný, event. eliminační metody; při rychlém vzestupu hladiny amoniaku hrozí rozvoj Reyeova syndromu s edémem mozku;
porucha OTC a citrulinémie → transplantace buněk fetálních jater;

Prognóza

dle typu poruchy, včasné diagnostiky a léčby.^[6]

Podrobnější informace naleznete na stránce Poruchy cyklu močoviny.

Odkazy

Související články

Reference

↑ VOTAVA, F, T ADAM a J ZEMAN, et al. Informace o chorobách vyšetřovaných v ČR [online]. Poslední revize 2011, [cit. 2011-01-29]. <https://www.novorozeneckyscreening.cz/nemoci>.
↑ LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Klinická pediatrie. 1. vydání. Galén, 2012. 698 s. s. 139. ISBN 978-80-7262-772-1.
↑ LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Klinická pediatrie. 1. vydání. Galén, 2012. 698 s. s. 140. ISBN 978-80-7262-772-1.
↑ TASKER, Robert C., Robert J. MCCLURE a Carlo L. ACERINI. Oxford Handbook od Paediatrics. 1. vydání. New York : Oxford University Press, 2008. 936 s. ISBN 978-0-19-856573-4.
↑ MUNTAU, Ania Carolina. Pediatrie. 4. vydání. Praha vydavatel = Grada. 2009. s. 111-112. ISBN 978-80-247-2525-3.
↑ LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Klinická pediatrie. 1. vydání. Galén, 2012. 698 s. s. 141-142. ISBN 978-80-7262-772-1.


			Článek neobsahuje vše, co by měl.
			Můžete se přidat k jeho autorům a doplnit jej.
			O vhodných změnách se lze poradit v diskusi.

[1] VOTAVA, F, T ADAM a J ZEMAN, et al. Informace o chorobách vyšetřovaných v ČR [online]. Poslední revize 2011, [cit. 2011-01-29]. <https://www.novorozeneckyscreening.cz/nemoci>.

[KlinPed2012:139-2] LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Klinická pediatrie. 1. vydání. Galén, 2012. 698 s. s. 139. ISBN 978-80-7262-772-1.

[KlinPed2012:140-3] LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Klinická pediatrie. 1. vydání. Galén, 2012. 698 s. s. 140. ISBN 978-80-7262-772-1.

[4] TASKER, Robert C., Robert J. MCCLURE a Carlo L. ACERINI. Oxford Handbook od Paediatrics. 1. vydání. New York : Oxford University Press, 2008. 936 s. ISBN 978-0-19-856573-4.

[muntau-5] MUNTAU, Ania Carolina. Pediatrie. 4. vydání. Praha vydavatel = Grada. 2009. s. 111-112. ISBN 978-80-247-2525-3.

[KlinPed2012:141-2-6] LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Klinická pediatrie. 1. vydání. Galén, 2012. 698 s. s. 141-142. ISBN 978-80-7262-772-1.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

Dědičné metabolické poruchy (DMP)

Obecně	DMP komplexních molekul • DMP malých molekul • Novorozenecký screening • Skrínink dědičných chorob • Vyšetřovací metody u DMP

DMP aminokyselin	Alkaptonurie • Fenylketonurie • Hyperfenylalaninemie • Tyrozinémie (typ I, II, III) • Cystinurie • Homocystinurie • Remetylační homocystinurie • Deficit prolidázy • Neketotická hyperglycinémie

Organické acidurie	Glutarová acidurie • Izovalerová acidurie • Leucinóza • Propionová acidémie • Methylmalonová acidémie

Poruchy cyklu močoviny	Deficit ornitin transkarbamoylázy • Hyperornitinémie • Hyperamonémie • Citrulinémie • Argininsukcináturie • Argininémie • Deficit N-acetyl glutamát syntetázy

DMP biotinu a kobalaminu	Deficit biotinidázy

DMP purinů	Primární dna • Zvýšená aktivita PRPP syntázy • Deficit adenylosukcinátlyázy • Deficit adenosindeaminázy • Deficit xanthinoxidázy • Lesch-Nyhanův syndrom

DMP pyrimidinů	Mitochondriální neurogastrointestinální encefalomyopatie • Orotová acidurie • Deficit DPD

DMP cukrů	Glykogenózy • Deficit fruktoaldolázy • Deficit fruktóza-1,6-bisfofatázy • Esenciální fruktosurie • Deficit galaktokinázy • Deficit galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy

DMP mitochondrií	Deficit fosfoenolkarboxykinázy • Deficit pyruvát dehydrogenázy • Deficit pyruvát karboxylázy • Chronická progresivní externí oftalmoplegie • Leberova hereditární optická neuropatie • Leighův syndrom • Maternálně dědičný diabetes a hluchota • Syndrom Kearns-Sayre

DMP beta-oxidace	Deficit LCHAD • Deficit MCAD • Deficit SCAD • Deficit VLCAD • Deficit CAT1 • Deficit CAT2

DMP peroxizomů	Neonatální adenodystrofie • Refsumova choroba • Rhizomelická chondrodystrophia punctata • X-vázaná adrenoleukodystrofie • Zellwegerův syndrom

DMP lysozomů	Fabryho choroba • Gaucherova choroba • Krabbeho choroba • Danonova choroba • Mukolipidóza II • Metachromatická leukodystrofie • Mukopolysacharidóza III • Niemann-Pickova choroba • Cystinóza • Tay-Sachsova choroba

CDG syndromy	CDG Ia • CDG Ib • CDG Ic

Portál:Patobiochemie