Neutropenie u dětí

Neutrofilní granulocyt.

Neutropenie je definována jako pokles absolutního počtu neutrofilů: celkový počet leukocytů × (% neutrofilů + tyčí) > než 2 standardní odchylky od průměrné hodnoty pro věk. Z klinického hlediska rozlišujeme mírnou neutropenii (absolutní počet neutrofilů 1000–1500/μl), středně těžkou (500–1000/μl) a těžkou (< 500/μl). U dětí ve věku 14 dnů až 1 rok jsou hraniční hodnoty nižší (1000/μl je dolní hranice normy).

Neutropenie je u dětí obvyklým nálezem. Etiologie:

• infekční – přechodná neutropenie během virové či bakteriální infekce
• onkologická
• autoimunitní
• hereditární

Proliferace a zrání neutrofilních granulocytů

Hematopoéza.

• odehrává se v kostní dřeni, trvá 8–14 dní

1. proliferace (mitotická fáze): myeloblasty → promyelocyty → myelocyty →
2. maturace (postmitotická fáze): → metamyelocyty → tyče (oboje schopny fagocytózy)

Zralé neutrofilní granulocyty jsou neustále uvolňovány do periferní krve (1-2×10⁹ buněk/kg/den). V krvi mají životnost 6–8 hodin, ve tkáních 1–2 dny. Polymorfonukleáry v krvi jsou zčásti cirkulující a zčásti marginální (ty adherují pomocí integrinových molekul k cévnímu endotelu).

Zrychlené vyplavování neutrofilních granulocytů z kostní dřeně do cirkulace (leukocytózu – neutrofilii) vyvolávají: adrenalin a noradrenalin, fragmenty komplementu (C3e, C3d), stresové hormony a infekce. Zánět (endotoxin) stimuluje i G-CSF (granulocytární kolonie stimulující faktor), který prodlužuje životnost a funkci neutrofilů.

Úloha neutrofilních granulocytů

Neutrofily mezi erytrocyty.

Neutrofilní granulocyt (barvení May-Grünwald-Giemsa).

Neutrofilní granulocyty (mikrofágy, polymorfonukleáry, neutrofily) hrají ústřední úlohu v zánětlivé reakci. Zrají v kostní dřeni, odkud jsou uvolňovány do krve a tkání, kde plní první obranou linii hostitele. Vstupují do krve bez schopnosti návratu do kostní dřeně. Neutrofilní granulocyty mají schopnost rozeznat cizorodý materiál, migrovat přes cévní stěnu do místa zánětu, pohltit, usmrtit rozložit, nebo jinak zpracovat fagocytovaný obsah. V průběhu bakteriálního zánětu tvoří převážnou část všech leukocytů (leukocytózy). Aktivované neutrofily ve tkáních produkují chemotaktické faktory pro monocyty a lymfocyty, čímž zajišťují vstup těchto buněk do místa zánětu, kde vyvolají specifickou imunitní odpověď.

Posun doleva neboli nadměrné množství nezralých forem neutrofilů v periferní krvi obvykle provází neutrofilní leukocytózu. Těžkou bakteriální infekci provází také morfologické změny neutrofilů – přítomnost toxických granulací, Döhleho tělísek a vakuolizace. Například salmonelóza a brucelóza jsou charakterizovány vysokou leukocytózou a posunem doleva (až 60 %), které mají takřka diagnostický význam. Neutrofilie naopak nebývá u virových infekcí. Systémové infekce způsobené plísněmi, protozoa, rickettsiemi či spirochetami mohou být provázané neutrofílií.

V počáteční fázi zánětu může být přechodná neutropenie v důsledku přesunu periferních neutrofilů do marginální části. V prvním dnu zánětu se vyplavují převážně vyzrálejší formy granulocytů (tyče a metamyelocyty), při septickém průběhu někdy i myelocyty a myeloblasty.

Při déletrvající infekci dochází k neutropenii v důsledku vyčerpání většiny dřeňových zásob neutrofilů. (Tento jev může být mylně považován za ústup zánětu, proto pozor když ji provází výrazný posun doleva!)

Klinické projevy neutropenie

• infekce sliznic (aftózní vředy, postižení periodontu)
• infekce kůže (vředy, abscesy, furunkuly, prodloužené hojení ran)
• lymfadenopatie
• perineální a perirektální záněty
• záněty středního ucha, bakteriální a mykotické pneumonie
• prolongované těžké neutropenie → život ohrožující infekce GIT a plic
• nejčastější původci infekcí: Staphylococcus aureus, gram-negativní bakterie (Pseudomonas aeruginosa)

• NENÍ zvýšené riziko parazitárních a virových infekcí

• U pacientů s neutropenií chybí běžná reakce organismu na infekci – chybí horečka, tvorba hnisu, pyurie při infekci močových cest, granulocytární pleocytóza při meningitidě,…

Příčiny neutropenie

• vrozené (vzácné; léčba G-CSF či transplantací kostní dřeně), získané (nejčastější) a iatrogenní.

Získané

• infekční
• neutropenie při hypersplenismu (retikuloendoteliální sekvestrace)
• autoimunitní (novorozenecká aloimunitní neutropenie, SLE, Feltyho syndrom)
• neutropenie zapříčiněná infiltrací kostní dřeně (leukemie, neuroblastom)

Iatrogenní

• neutropenie při imunosupresivní léčbě, cytotoxické léčbě a radioterapii
• léky indukovaná agranulocytóza (neutropenie): kyselina acetylsalicylová, indometacin, ibuprofen; chlorpromazin, klozapin, diazepam, imipramin, risperidon; karbamazepin, fenytoin, kyselina valproová; karbimazol; amiodaron, kaptopril, digoxin, furosemid, hydralazin, thiazidová diuretika, acyclovir, cefalosporiny, klindamycin, gentamicin, linkomycin, makrolidy, metronidazol, peniciliny, glukokortikoidy, mesalazin, sulfasalazin, omeprazol a další

Vrozené

• onemocnění postihující všechny linie:
  • aplastická anémie, amegakaryocytární trombocytopenie,
  • Shwachmanův-Diamondův syndrom (KO: exokrinní insuficience pankreatu, nízká postava, metafyzární dysplazie, dřeňové selhání, riziko leukémie),
  • Fanconiho anémie (KO: dysplastické palce, pancytopenie, další anomálie),
  • dyskeratosis congenita (změny na nehtech, kůži a dentici)
• choroby s porušeným vývojem erytrocytů:
  • Diamondova-Blackfanova anémie (porucha erytropoézy, anomálie kraniofaciální a palce)
• choroby s porušeným vývojem neutrofilů:
  • těžká vrozená neutropenie (Kostmannův syndrom) – AR dědičná těžká neutropenie (< 0,5×10⁹/l), vysoký blok ve vyzrávání prekurzorů granulopoézy v kostní dřeni na úrovni promyelocyt-myelocyt, opakované těžce probíhající bakteriální infekce, již v prvních dnech života infekce kůže, pupečníku a stomatitida (St. aureus, E. coli, Pseudomonas aeruginosa), léčba rekombinantními růstovými faktory granulopoézy (G-CSF), event. transplantace kostní dřeně;
  • cyklická neutropenie – (AD dědičná či sporadická) cyklicky se opakující porucha dělení kmenových buněk v kostní dřeni, manifestace ve věku kolem 10 let, v intervalech cca 20 dní se objevuje neutropenie s horečkou a ulceracemi ústní sliznice, ev. abscesy, osteomyelitida a sepse, léčba infekcí antibiotiky, prognóza dobrá;
  • glykogenóza Ib – střádání glykogenu v játrech, intolerance hladovění, hypoglykemické epizody, zvýšená hladina laktátu, kolitida, neutropenie,
  • Barthův syndrom – X-vázaný syndrom, dilatační kardiomyopatie s endomyokardiální fibrózou, myopatií a neutropenií,
• poruchy vezikulárního transportu:
  • Chédiakův-Higashiho syndrom (defekt lyzosomálního štěpení; albinismus, dysfunkce NK a T-lymfocytů),
  • Griscelliho syndrom typ II, syndrom Heřmanského-Pudláka typ II
• choroby s porušeným vývojem megakaryocytů:
  • TAR syndrom
• Wiskottův-Aldrichův syndrom (porušený vývoj lymfocytů a maturace monocytů, ekzém, imunodeficit a trombocytopenie),
• retikulární dysgeneze (AR dědičný SCID), cartilage-hair hypoplazie, neutropenie s agamaglobulinémií či dysgamaglobulinémií

Vyšetření

• klinický obraz, anamnéza (V jakém věku mělo dítě první infekci? Jak časté jsou infekce? Jak jsou vážné? Má dítě poruchu růstu? Jaké má stolice? Pozitivní rodinná anamnéza? Medikamentózní léčba?)
• krevní obraz + diferenciál
• retikulocyty
• Coombsův test
• ANA, anti-dsDNA – SLE
• antineutrofilní protilátky
• IgG, IgA, IgM
• subtypy lymfocytů
• vyšetření kostní dřeně
• DNA analýza (specifické mutace)
• snížený trypsinogen v séru, zvýšený obsah tuku ve stolici – Shwachmanův-Diamondův syndrom

Odkazy

• Defekty buněčné imunity