Hyperbilirubinemie novorozenců a kojenců

Hyperbilirubinemie je zvýšení hladiny bilirubinu v krvi nad 25 μmol/l. Ikterus (žloutenka) je žluté zbarvení sklér, později i kůže a sliznic, které je patrné obvykle při hodnotách nad 68–85 µmol/l. Fyziologická hyperbilirubinemie (icterus neonati) postihuje 45–65 % zdravých novorozenců. Důležité je odlišit hyperbilirubinemii fyziologickou a patologickou. Fyziologická hladina bilirubinu není škodlivá, je součástí přirozené ochrany proti kyslíkovým radikálům. Toxický je volný nekonjugovaný bilirubin, který působí jako buněčný jed na bazální ganglia, jádra hlavových nervů, mozeček a sluchové dráhy.

Bilirubin

Metabolismus hemu

 Podrobnější informace naleznete na stránce Bilirubin.

• Konečný degradační produkt hemoglobinu.
• Hlavním zdrojem jsou erytrocyty odstraněné z cirkulace a destruované retikuloendoteliálním systémem.
• V krvi vázán na albumin (pokud není překonána jeho vazebná kapacita) – nekonjugovaný, nepřímý bilirubin – rozpustný v tucích (→ usazuje se v tukových tkáních a CNS) → vychytáván játry → konjugován s kyselinou glukuronovou → konjugovaný, přímý bilirubin – rozpustný ve vodě → vylučován do žluče.

Metabolismus bilirubinu u novorozence

• Ve fetálním období je bilirubin transportován transplacentárně, játra jsou málo aktivní.
• Po porodu nastává rychlý nárůst koncentrace bilirubinu (kratší životnost erytrocytů, větší objem krve, minimální pasáž GIT a reabsorpce nekonjugovaného bilirubinu ze střeva).
• Konjugační systém jater je nezralý.

Fyziologická hyperbilirubinemie

Jako fyziologickou hyperbilirubinemii označujeme přechodné zvýšení nekonjugovaného (nepřímého) bilirubinu.

Kritéria

• začíná po 24 hodinách věku;
• maximální hladina bilirubinu je 3. až 5. den života (u nedonošených novorozenců 5. až 7. den života);
• pokles nastává bez intervence do 10 dní (u nedonošených do 14 dní);
• odezní do 14 dní (u nedonošených do 21 dní);
• hladina bilirubinu je alespoň 50 μmol/l pod hranicí fototerapie (dle indikačního grafu);
• bilirubin stoupá o méně než 85 μmol/l/den;
• konjugovaný bilirubin < 34 μmol/l (< 20 % celkového bilirubinu);
• absence hemolýzy a obstrukce biliárních cest;
• absence patologických příznaků: dehydratace/hydrops, krvácení, bledost, pletora, hepatosplenomegalie, splenomegalie, sepse, pozitivní TORCH, zpomalená peristaltika, bilirubinová encefalopatie.

Příčiny

• snížená eliminační schopnost bilirubinu v játrech (zejména snížená hladina uridindifosfoglukuronyltransferázy);
• vyšší rozpad erytrocytů po narození;
• větší procento bilirubinu nepocházejícího z erytrocytů;
• zvýšená aktivita beta-glukuronidázy ve střevě;
• vyšší enterohepatální oběh bilirubinu.

Nevyžaduje léčbu.

Žloutenka kojeného dítěte

• Výskyt u zdravých kojených donošených novorozenců, kteří prospívají, mají normální jaterní testy a nemají zvýšený konjugovaný bilirubin.
• Maximální hladina bilirubinu 5. až 6. den života (někdy až ke konci 2. týdne).
• Bilirubin klesá pomaleji a 25–50 % přechází do prolongovaného ikteru.
• Ikterus spontánně ustupuje během 1–4 měsíců.

Patologická hyperbilirubinemie

Patologická hyperbilirubinemie se může projevit některým s z následujících příznaků:

• ikterus v prvních 24 hodinách života;
• ikterus u nemocného novorozence;
• celkový bilirubin > 250 µmol/l do 48 hodin života nebo > 300 µmol/l do 72 hodin života;
• rychlý vzestup bilirubinu (> 100 µmol/l/24 h);
• ikterus nereagující na fototerapii;
• prolongovaný ikterus > 14 dní u donošených a > 21 dní u předčasně narozených novorozenců;
• konjugovaný bilirubin > 25 µmol/l;
• světlé či acholické stolice a tmavá moč (u dítěte, které není na fototerapii).

• Perzistující ikterus déle než 1–2 týdny u donošeného, 2–3 týdny u nedonošence (u plně kojených může klidně 2–3 měsíce přetrvávat).
• Prolongovaný ikterus vrcholí v 1. týdnu života a neklesá ani ve 2. a 3. týdnu života (u plně kojených novorozenců může přetrvávat i 4 měsíce).

Příčiny nekonjugované hyperbilirubinemie novorozence

• Hemolýza: isoimunizace (Rhesus, AB0, minoritní skupiny jako např. Kell), sférocytóza, deficit glukózo-6-fosfát dehydrogenázy (především novorozenci mužského pohlaví ze Středomoří, Asie a Afriky, manifestace obvykle 3.−5. den života), deficit pyruvátkinázy, sepse, diseminovaná intravaskulární koagulopatie, alfa-talasémie.
• Polycytémie: hypotrofie, transfuzní syndrom dvojčat, oddálené přerušení pupečníku, materno-fetální transfuze, novorozenec diabetické matky.
• Extravazace krve: hematomy, kefalhematom, plicní krvácení, intrakraniální krvácení, intraabdominální krvácení.
• Zvýšená enterohepatální cirkulace: pylorostenóza, střevní obstrukce, spolykaná krev.
• Endokrinní/metabolické: hypotyreóza, hypopituitarismus, hypoadrenalismus, deficit glukuronosyl-transferázy, galaktosémie (hepatomegalie, problémy s krmením, zvracení), tyrosinémie, hypermethioninémie.
• Criglerův-Najjarův syndrom (v prvních dnech života se rychle rozvíjí nehemolytická nekonjugovaná hyperbilirubinemie, typ I − absence UDPGT v hepatocytech, AS dědičný, vyžaduje opakované výměnné transfuze a transplantaci jater; typ II − snížená aktivita UDPGT, sérový bilirubin lze snížit fenobarbitalem, který indukuje UDPGT).

Příčiny konjugované hyperbilirubinemie novorozence

• Dlouhodobá parenterální výživa;
• idiopatická novorozenecká cholestáza;
• perinatální asfyxie;
• závažná hemolýza, např. erytroblastóza;
• bakteriální sepse;
• intrauterinní infekce: toxoplasmóza, zarděnky, cytomegalovirus, herpes simplex, coxsackie a další viry;
• biliární atrézie (acholické stolice, biopsie jater, chirurgická korekce);
• cysta choledochu (dilatace žlučovodů, které intermitentně způsobují biliární obstrukci, chirurgická korekce);
• spontánní perforace žlučovodu (mírný ikterus, neprospívání, ascites; chirurgická korekce);
• intrahepatická biliární hypoplázie (Alagillův syndrom);
• deficit alfa1-antitrypsinu;
• cystická fibróza;
• progresivní familiární intrahepatická cholestáza;
• syndrom žlučové zátky;
• galaktosémie, tyrosinémie.

Faktory ovlivňující toxicitu bilirubinu

• Pro CNS je toxický jen tzv. volný bilirubin – ta část nekonjugovaného bilirubinu, která není navázána na albumin.
• Hladina bilirubinu v krvi (volného, nevázaného na albumin).
• Vazba bilirubinu na albumin (vazebnou kapacitu albuminu snižuje acidóza, sepse, nezralost a léky vážící se na albumin – furosemid, ampicilin, gentamicin, …).
• Propustnost hematoencefalické bariéry (zvýšena díky nezralosti, hypoxémii, hyperkapnii).
• Vnímavost nervové tkáně na poškození bilirubinem.

Jádrový ikterus (kernikterus)

Kernikterus je velmi závažnou, nicméně vzácnou komplikací hyperbilirubinemie. Vzniká ukládáním nekonjugovaného bilirubinu do mozkové tkáně, bazálních ganglií a mozkového kmene. Přesná hodnota koncentrace bilirubinu, která vede ke vzniku kernikteru není známa. Toxicitu bilirubinu ovlivňuje řada faktorů – gestační věk, etnicita, přítomnost hemolýzy, asfyxie, acidóza, hypoperfuze, hyperosmolalita, sepse. Nejprve se objevují mírné, nespecifické příznaky toxického působení bilirubinu na centrální nervový systém: letargie, problémy s krmením, vysoce laděný pláč a hypotonie. Asi po týdnu se rozvíjí zvýšená dráždivost, opistotonus, křeče, apnoe, hypertonie, teploty. Následně dochází k rozvoji chronické encefalopatie, ve formě dětské mozkové obrny (atetoidní forma), mentální retardace, dentální dysplazie, poruchy sluchu až hluchoty a paralýzy okohybných svalů.

Vyšetření ikterického novorozence

• Rodinná anamnéza se zaměřením na výskyt žloutenky, anémie, splenektomie u příbuzných, vyšetření hepatitid a syfilis u matky;
• porodní anamnéza – mechanismus porodu, kefalhematom, asfyxie, prematurita, diabetes mellitus matky atd.
• klinické vyšetření – žloutenka, bledost, hepatosplenomegalie, tachykardie, dyspnoe, apatie při pití, nechutenství, termolabilita;
• doba manifestace prvních klinických projevů.
• K orientačnímu vyšetření hladiny bilirubinu se používá neinvazivní transkutánní ikterometrie.

Laboratorní vyšetření

• Celkový a konjugovaný bilirubin, krevní skupina a Rh faktor, přímý Coombsův test (odhaluje protilátky proti erytrocytům);
• krevní obraz vč. retikulocytů (> 6 % po 3. dnu života svědčí pro hemolýzu) a diferenciálu, morfologie erytrocytů (nátěr na sklíčko), hemoglobinopatie, enzymopatie;
• CRP, jaterní enzymy, ABR, glykemie, serologie TORCH (CMV v moči), vyšetření metabolických vad;
• cholesterol, celková bílkovina, albumin, hemokoagulační vyšetření, laktát, amoniak, fT4, TSH, α₁-antitrypsin;
• moč chemicky a močový sediment;
• kultivace moči, výtěry, hemokultura.

Laboratorní vyšetření prolongované hyperbilirubinemie

• Krevní obraz, krevní skupina, Rh faktor a přímý Coombsův test, celkový a konjugovaný bilirubin, fT4, TSH, (popř. jaterní testy, α1-antitrypsin, screening cystické fibrózy (součást novorozeneckého laboratorního screeningu ze suché kapky), kortisol, imunoreaktivní trypsin, vyšetření sérových aminokyselin);
• moč − kultivace, průkaz redukujících látek (galaktosémie).

Terapie nekonjugované hyperbilirubinemie novorozence

Fototerapie

• Cílem je předejít hladinám bilirubinu, které by ohrozily novorozence rozvojem jádrového ikteru.
• Léčba základního onemocnění. Eliminace bilirubinu pomocí fototerapie, výměnné transfúze, popř. farmakoterapie.
• Terapie se řídí hladinami celkového bilirubinu. Způsob terapie určují indikační grafy, které zohledňují gestační věk novorozence, postnatální věk (počet hodin od narození) a přítomnost rizikových faktorů. Existuje celá řada grafů, které se vzájemně mírně liší. V České republice se často využívá Hodrův-Poláčkův indikační graf nebo například doporučení Americké pediatrické asociace (AAP).

Fototerapie

• Nejúčinnější je modré světlo, jehož vlnová délka je nejblíže absorpčnímu spektru bilirubinu (460 nm).
• Opatření: zakrytí očí, monitorace životních funkcí, zajištění normotermie, dostatečná hydratace a výživa.
• Doporučuje se začít fototerapii při hodnotách nad 350 µmol/l ve stáří 72 hod., (v nižším věku dříve).
• Pro léčbu fototerapií u 96 hod. starých novorozenců jsou to hodnoty nad 320 µmol/l (u nedonošenců nad 260 µmol/l).

Výměnná transfúze

• Odstranění senzibilizovaných erytrocytů, protilátek, bilirubinu a toxických látek; korekce anémie.
• Při AB0 inkompatibilitě se podávají erytrocyty 0 v AB plazmě.
• Při Rh inkompatibilitě se podává krevní skupina dítěte, Rh negativní.
• O výměnné transfúzi lze uvažovat při hladině nad 450 µmol/l.
• S odstupem se doporučuje screeningové vyšetření sluchu a sledování psychomotorického vývoje.

Farmakoterapie

• Izoimunitní hemolytická nemoc − intravenozně podané imunoglobuliny vážou cirkulující mateřské protilátky a snižují tak riziko hemolýzy.
• Criglerův-Najjarův syndrom typu II − podávání fenobarbitalu k indukci UDP-glukuronosyltransferázy.

Odkazy

Související články

• Hemolytická nemoc novorozence ▪ Juvenilní hyperbilirubinémie
• Ikterus ▪ Diferenciální diagnostika ikteru

Externí odkazy

• Doporučené postupy v neonatologii - Hyperbilirubinemie novorozence
• Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation - guidelines 2004

Zdroj

• BENEŠ, Jiří. Studijní materiály [online]. ©2007. [cit. 2009]. <http://www.jirben.wz.cz/>.

Literatura

• HRODEK, O a J VAVŘINEC, et al. Pediatrie. 1. vydání. Praha : Galén, 2002. 767 s. ISBN 80-7262-178-5.

• ŠAŠINKA, M, et al. Pediatria, zv. I a II. 1. vydání. Košice : Satus, 1998. ISBN 80-967963-0-5.