Protinádorová terapie

Biochemické principy protinádorové léčby

Modality protinádorové léčby

Lokální léčba:

• chirurgie
• radioterapie

Systémová terapie:

• chemoterapie
• imunoterapie
• hormonální léčba
• biologická terapie

Kritéria pro volbu modality a druhu léčiva:

1. guidelines (mezinárodní – NCCN, národní – modrá kniha, ústavní aj.)
2. konkrétní situace (stav a věk pacienta, komorbidity, mobilita, profese aj.)
3. ekonomické aspekty (centralizace péče o pacienty léčené nákladnými léky aj.)

Chemoterapie

• rozvoj po I. světové válce, kdy byl prvně použit dusíkatý yperit (alkylační agens)
• zásahem do buněčného cyklu nádorové buňky brání jejímu dalšímu dělení
• nejcitlivější jsou rychle se množící buňky a buňky, které mají sníženou schopnost opravovat chyby v DNA
• účinkuje nespecificky, což vede k charakteristickým nežádoucím účinkům léčby (efekt na fyziologicky rychle se dělící buňky):

• dočasný útlum krvetvorby (hematopoetické buňky kostní dřeně)
• GIT obtíže (buňky sliznic trávicí trubice)
• alopecie (buňky vlasového folikulu) a další

Dělení podle mechanismu působení

 Podrobnější informace naleznete na stránce Cytostatika.

Inhibitory mitózy

Vinca-alkaloidy („mitotické jedy“) – Vinblastin,Vinkristin, Vinorelbin

• alkaloidy barvínku, dnes používané vyrobeny synteticky
• váží se k β-podjednotce tubulinu a tím narušují dynamiku růstu a odbourávání mikrotubulů – nedochází k polymeraci mikrotubulů (ve zvýšené koncentraci přímo depolymerizují)
• Indikace: karcinom prsu, plic a další

Taxany – Docetaxel, Paclitaxel

• chemicky diterpeny
• původně z tisu tichomořského (paclitaxel), dnes vyráběny synteticky
• vazbou na β-jednotku polymerizovaného tubulinu zvyšují afinitu tubulinových jednotek k sobě navzájem – stabilizace mikrotubulů dělícího vřeténka – zastavení mitózy při přechodu z metafáze do anafáze
• indikace: karcinom prsu, ovaria, prostaty aj.

Látky interferující s replikací DNA

DNA prekurzory

• Antifoláty – brání normální funkci kyseliny listové v organismu

• Metotrexát – kompetitivně a ireverzibilně inhibuje DHFR (dihydrofolátreduktázu) – váže se 1000x snadněji, součástí mnohých terapeutických režimů
• Pemetrexed – strukturálně podobný kyselině listové, kromě DHFR inhibuje i thymidylát syntázu a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu

• Analogy purinů

• Pentostatin inhibuje adenosin-deaminázu
• thiopuriny inhibují syntézu a metabolismus purinů (Merkaptopurin)

• Analogy pyrimidinů

• inhibují thymidylát syntázu (5-FU, Capecitabin) – karcinomy GIT, prsu aj.
• inhibují DNA-polymerázu
• inhibují ribonukleotid-reduktázy (Gemcitabin) – karcinom pankreatu
• inhibují metylaci DNA

• Inhibitory ribonukleotid-reduktázy

• Hydroxyurea – u myeloproliferativních onemocnění

Inhibitory topoizomeráz

• Inhibitory topoizomerázy I

• topotecan – karcinom ovárií + SCLC
• irinotecan – karcinom colon

• Inhibitory topoizomerázy II

• etoposid – karcinom plic, testikulární nádory a další

• Inhibitory topoizomerázy II s interkalační aktivitou

• antracykliny = antracyklinová ATB
• produkovány kmeny bakterií Streptomyces
• kromě inhibice topoizomerázy II působí též interkalačně (včleňují se mezi dvě vlákna DNA)
• Doxorubicin, Epirubicin – karcinom prsu, ovárií, hematologické malignity

Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem

• Léky působící alkylačním mechanismem

• alkylační činidla: přenášení alkylovou skupinou (CnH2n+1) na N7 imidazolového kruhu guaninu
• cyklofosfamid – hematologické malignity

• Platinová cytostatika

• nealkylují v pravém slova smyslu – nemají alkylovou skupinu – pouze podobný účinek jako alkylační činidla
• vážou se s DNA za vzniku interkalačních vazeb znemožňujících replikaci a reparační pochody
• CDDP (cisplatina), oxaliplatina, CBDCA (karboplatina) – základem kombinovaných chemoterapeutických režimů mnoha solidních tumorů (sarkomy, karcinom ovárií, karcinom plic)

• Neklasická alkylační činidla

• Dacarbazine – maligní melanom, hematologické malignity
• Temozolomid – glioblastom G IV

• Látky působící alkylačně a interkalačně

• Bleomycin – glykopeptidové ATB produkované streptomycetami
• indikace: HD, testikulární nádory
• Mitomycin – produktem streptomycet

• karcinom prsu, karcinom močového měchýře

Inhibitory enzymů

Inhibitory farnesyltransferázy – Tipifarnib

• brání přichycení Ras proteinu do buněčné membrány
• při inhibici farnesyltransferázy může být Ras protein (K i N) modifikován i geranylgeranyltransferázou
• blokace obou cest vede k silné toxicitě preparátu znemožňující použití
• ve fázi klinického výzkumu

Inhibitory cyklindependentních kináz (CDKi) – Seliciclib

• preferenčně inhibuje CDK2, 7 a 9
• in vitro aktivuje apoptózu maligních buněk
• ve fázi klinických studií v indikaci NSCLC a u leukemií

Inhibitory proteasomů – Bortezomib

• inhibitor proteasomu (inhibuje jeho chymotrypsin-like proteolytickou aktivitu)
• vede k zástavě buněčného cyklu stabilizací negativních regulátorů buněčného cyklu (nejsou degradovány proapoptotické proteiny, což vede k indukci apoptózy)
• prokázaná účinnost u mnohočetného myelomu a lymfomu z plášťových buněk

PARP inhibitory (Poly ADP Ribose Polymerase inhibitors)

• PARP se spolu s produktem genů BRCA 1/2 podílí na reparaci 1 a 2 řetězcových zlomů DNA
• více účinný u nádorů s inaktivující mutací v genu BRCA 1/2
• Olaparib – slibné výsledky u hereditární formy karcinomu prsu, ovariálního karcinomu a karcinomu prostaty

Nezařazené

• Trabectidin

• izolován ze sumek
• účinnost prokázána pro sarkomy měkkých tkání
• ne zcela vyjasněný mechanismus účinku (zřejmě redukuje molekulární O₂ za vzniku superoxidu auto-redoxním dějem v blízkosti DNA, což vede k ireverzibilnímu poškození)

• Tensirolimus

• specifický inhibitor mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) kinázy, která modifikuje prorůstové signály
• při nadměrné aktivaci mTOR dochází ke zvýšení koncentrace cyklinu D a HIF což vede k stimulaci produkce VEGF
• u karcinomu ledvin, kde má mTOR často zvýšenou aktivitu

• Oblimersen

• blc2 antisense oligonukleotid – blokuje produkci BCL2 proteinu – inhibitoru apoptózy
• ve fázi klinického výzkumu

Protinádorová imunoterapie

Snaha stimulovat imunitní systém, aby rozpoznal a ničil nádorové buňky:

• podáním systémových cytokinů

• interferon α

• cytostatický až cytolytický efekt
• změnou povrchových molekul dochází ke zvýšení imunogenicity
• indikace: generalizovaný karcinom ledvin, v hematoonkologii

• interleukin 2

• působí aktivačně na T-lymfocyty
• indikace: karcinom ledvin, maligní melanom

• podání atenuovaného kmenu BCG (Bacillus Calmette-Guérin) u karcinomu močového měchýře – snižuje riziko rekurence onemocnění po resekčním výkonu
• adoptivní imunoterapie – např. podání dárcovských lymfocytů – ve fázi klinického výzkumu
• monoklonální protilátky – viz biologická terapie

Protinádorová hormonální léčba

• starověk, středověk – pozorování: u kastrátů se téměř nevyskytovaly karcinomy prostaty
• 1896 Beatson první provedl ovarektomii u karcinomu prsu s účelem zastavit progresi onemocnění, což vedlo k regresi metastatického postižení hrudní stěny
• nejstarší „biologická“ ve smyslu cílená (targeted) terapie
• většinou používaná u malignit odvozených z hormonálně dependentní tkáně
• obecně manipulace se s endokrinním systémem může provést:

1. exogenním podáním hormonu
2. podáním látky, která inhibuje produkci nebo aktivitu endogenních hormonů
3. chirurgickým odstraněním endokrinních orgánů (ovarektomie, adnexektomie)

Inhibice syntézy hormonů

Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH)

• v organismu stimuluje produkci LH a FSH
• podávání vede k chemické kastraci
• po určité době podávání (depotní forma) vede zvýšená produkce LH a FSH k down-regulaci receptorů pro LH a FSH v ováriích nebo varlatech, což má za následek pokles testosteronu u mužů a estrogenů u žen na kastrační (menopauzální) úroveň
• před nástupem efektu dojde paradoxně ke zvýšení sekrece – nutnost podání antagonisty receptorů
• goserelin – karcinom prsu a prostaty

Působení aromatázy

Inhibitory aromatáz (AI)

• aromatáza (AR) je enzym zodpovědný za klíčový krok v biosyntéze estrogenů – aromatizuje androgeny za vzniku estrogenů
• AI kompetitivně a reverzibilně inhibují AR
• používají se u postmenopauzálních žen u receptor pozitivních karcinomů prsu
• letrozol, anastrozol

Antagonisté hormonálních receptorů

Selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM)

• působí na estrogenovém receptoru
• různá aktivita v různých tkáních – v některých tkáních i agonistické účinky – záleží na koaktivátorech a konformaci estrogenového receptoru
• tamoxifen

• antagonista i agonista (např. na endometriální sliznici – riziko hyperplazie až karcinom endometria)
• indikován u hormonálně pozitivních karcinomů prsu u pre- i postmenopauzálních pacientek
• biologicky aktivní až po aktivaci v jaterním parenchymu enzymem CYP2D6 (různé izoformy, některé tzv. „špatní metabolizéři“ – tamoxifen pak není dostatečně účinný)

• fulvestrant

• pouze antagonista estrogenových receptorů (ER), down-reguluje a vede i přímo k degradaci ER
• u postmenopauzálních ER+ ca prsu při selhání tamoxifenu

Antiandrogeny

• antagonisté androgenních receptorů
• často v kombinaci s GnRH analogy nebo s chirurgickou kastrací – tzv. totální androgenní blokáda
• léčba karcinomu prostaty
• flutamid

• kompetuje s testosteronem a DHT o vazbu na androgenním receptoru

• bicalutamid

• nahradil flutamid pro menší intenzitu nežádoucích účinků
• váže se na androgenní receptor a akceleruje jeho degradaci

Ostatní

• někteří agonisté hormonálních receptorů mohou mít antiproliferační až cytotoxický efekt

Gestageny – megestrol

• princip není zcela objasněn
• předpokládá se přímý efekt na nádorové buňky i nepřímý endokrinní efekt
• III. linie hormonální terapie ca mammy, endometria a prostaty

Androgeny

• dříve u ca mammy

Estrogeny – diethylstilbestrol

• suprese produkce testosteronu
• u karcinomu prostaty

Kortikosteroidy

• mechanismus není zcela objasněn – asi snižují inkorporaci uridinu do RNA a tím i efektivitu RNA-polymerázy, což v konečném důsledku vede ke snížení syntézy RNA a proteinů
• součástí chemoterapeutických režimů či v monoterapii u hematoonkologických malignit
• CLL, mnohočetný myelom, lymfomy
• prednison, dexamethason

Analogy somatostatinu

• syntetické analogy peptidového hormonu somatostatinu
• somatostatin inhibuje aktivitu některých hormonů adenohypofýzy (GH, FSH) a produkci peptidových hormonů GIT (gastrinu, motilinu, VIP, GIP aj.), tím snižuje sekreci a motilitu GIT
• používá se u biologicky aktivních neuroendokrinních tumorů – VIPom, gastrinom, inzulinom
• indikován u karcinoidů s karcinoidovým syndromem
• radioaktivní oktreotid se užívá též u octreoscanu
• oktreotid (Sandostatin)

Biologická léčba (targeted therapy)

• blokuje růst nádorových buněk ovlivněním specifických molekul důležitých v procesu karcinogeneze, metastazování a buněčného růstu (rozdíl: klasická chemoterapie „útočí“ na všechny rychle se dělící buňky)
• většinou celé spektrum spíše nespecifických nežádoucích účinků X chemoterapie

Monoklonální protilátky („-mab“)

Monoklonální protilátky proti tyrozinkinázovým receptorům

• Cetuximab (Erbitux)

• chimerická (myší/lidská) monoklonální protilátka (IgG1) proti EGFR
• u EGFR exprimujících, KRAS wildtype (nemutovaných generalizovaných kolorektálních karcinomů; mCRC) a u karcinomu hlavy a krku

• Trastuzumab (Herceptin)

• lidská monoklonální protilátka proti ErbB2 (HER2/neu)
• mechanismy účinku:

• downreguluje HER2/neu, který se nemůže dimerizovat a nedojde tak k iniciaci signální cesty PI3/Akt a MAPK (P27Kip1 není fosforylován, proniká do jádra a může inhibovat aktivitu cdk2)
• inhibuje angiogenezi
• „značí“ nádorové buňky pro imunitní systém

• u karcinomu prsu s overexpresí her2/neu
• v ČR nutno overexpresi dokázat jak imunohistochemicky (IHC +++), tak fluorescenční in situ hybridizací (FISH)
• hlavním nežádoucím účinkem je kardiotoxicita

Monoklonální protilátky proti jiným strukturám u solidních nádorů

• Bevacizumab (Avastin)

• humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF
• první klinicky využívaný inhibitor angiogeneze
• v kombinaci s chemoterapií u mCRC
• probíhají klinické studie pro jiné diagnosy i bez generalizace
• nežádoucí účinky z inhibice angiogeneze: hypertenze – riziko CMP, poškození ledvin

• Catumaxomab

• váže EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) nádorové buňky jedním ramenem a druhým T-lymfocyt a Fc fragmentem další imunokompetentní buňku – spouští imunitní reakci
• využíván v terapii maligního ascitu

Monoklonální protilátky proti jiným strukturám u leukemií a lymfomů

• Rituximab (MabThera)

• chimerická monoklonální protilátka proti proteinu CD20 nacházející se na vyzrávajících B-lymfocytech (na plazmatických buňkách již není)
• mechanismus účinku ne zcela jasný (zřejmě kombinace několika aditivních mechanismů)
• léčba B-lymfomů, leukemií a některých autoimunitních onemocnění

• Alemtuzumab

• protilátka proti CD52 se vyskytuje na zralých lymfocytech, ale ne na kmenových buňkách
• terapie druhé řady u B-CLL, T-lymfomy

• Gemtuzumab

• protilátka proti CD33, exprimován na většině leukemických blastů
• u AML

Nízkomolekulární inhibitory kináz („-inib“)

• inhibují specificky jednu nebo více proteinových kináz
• mohou být kategorizovány podle AMK, jejíž fosforylaci inhibují
• nejčastěji inhibitory tyrozinkináz
• většinou „malé molekuly“ → dobře pronikají biologickými bariérami X Ig

Inhibitory receptorových tyrozinkináz rodiny – ERB (EGFR)

• HER1/EGFR

• Erlotinib (Tarceva)

• váže se reverzibilně do vazebného místa pro ATP – brání autofosforylaci a tím iniciaci signálu
• indikace: NSCLC (nemalobuněčné nádory plic) po selhání alespoň 1 linie CHT
• s gemcitabinem u generalizovaného karcinomu pankreatu

• Gefitinib

• podobný jako Erlotinib; indikován u NSCLC

• HER2/neu

• Lapatinib (Tyverb)

• je duální inhibitor – váže se do vazebného místa pro ATP receptorové tyrozinkinázy jak EGFR tak u Her2/neu a brání tak autofosforylaci a inicializaci signálu
• schopný působit i proti tzv. kmenovým buňkám nádoru (cancer stem cells, CSC) – mají vlastnosti normálních kmenových buněk – např. produkovat všechny typy buněk v nádoru, předpokládá se, že jsou zodpovědné za relapsy a metastazování
• indikován k terapii Her2/neu overexprimovaných Ca prsu

• Neratinib

Inhibitory receptorových tyrozinkináz třídy III

• Sunitinib (Sutent)

• inhibuje několik receptorových tyrozinkináz (PDGFR, VEGFR, c KIT (CD117), RET aj.)
• indikován u metastazujícího renálního karcinomu a u na imitanib rezistentních gastrointestinálních stromálních tumorů (GIST)

• Sorafenib (Nexavar)

• inhibuje několik receptorových tyrozinkináz
• je jedinečný v blokování Raf/Mek/Erk (MAP-kinázové) signální cesty
• u pokročilého či metastazujícího renálního karcinomu a hepatocelulárního karcinomu

Inhibitory receptorových tyrozinkináz – VEGFR

• Vandetanib – ve fázi klinických studií pro SCLC
• Semaxanib – ve fázi klinických studií pro CRC
• Cediranib – ve fázi klinických studií pro RCC, SCLC
• Axitinib – ve fázi klinických studií pro RCC
• Sunitinib
• Sorafenib
• Toceranib – užíván k terapii mastocytomů
• Regorafenib

Inhibitory nereceptorových tyrozinkináz

• Imatinib (Glivec)

• u GIST, CML a dermatofibrosarkomu protuberans
• CML s t(9;22) – Filadelfský chromozom – translokací vzniká fúzní protein bcr-abl, což je konstantně aktivní tyrozinkináza, jejíž aktivitu imatinib snižuje, ale váže se i na c-kit a PDGFR
• váže se do vazebného místa pro ATP