BRCA

BRCA1, BRCA2
BRCA1 17q21.31, BRCA2 13q3.1
Asociované choroby	HBC (hereditary breast cancer syndrome) a HBOC (hereditary breast/ovarian cancer syndrome)
Funkce	tumor supresorové geny
OMIM	BRCA1 113705 BRCA2 600185
HGNC	BRCA1 1100 BRCA2 1101

BRCA (BReast CAncer) jsou tumor supresorové geny. V organismu se nachází ve dvou typech BRCA1 a BRCA2. Produkty těchto genů se účastní kontroly buněčného cyklu a oprav poškozené DNA. Mutace zvyšuje riziko vzniku nádorových onemocnění, zejména prsu a vaječníků.

Genetický podklad

BRCA1 se nachází na dlouhém raménku chromozomu 17 a má 22 exonů. Produktem je velký protein pBRCA1 (220 kDa). BRCA2 je lokalizován na chromozomu 13q. Produktem je polypeptid pBRCA2 velký 384 kDa. Proteiny pBRCA1 a pBRCA2 se nachází v jádře. Obsahují vazebné domény, které jim umožňují interagovat s dalšími proteiny. Prokázanou interakcí je vazba s produktem genu RAD51.

Princip působení

Funkce produktů BRCA genů

Na poškození DNA zareaguje produkt genu AT. Proteinkinasa ATM spustí fosforylační kaskádu, během níž se fosforyluje protein pBRCA1. Ten následně interaguje s proteinem pRAD51, který se účastní oprav dvouřetězcových zlomů DNA procesem homologní rekombinace. Protein pBRCA2 také interaguje s tímto komplexem. Jeho úlohou je transportovat pRAD51 do místa poškození.

Mutace

Mutace v genech BRCA1 a BRCA2 se v rodinách dědí autosomálně dominantně s vysokou penetrancí. Frekvence v populaci je přibližně 1:800. Dědičné mutace v těchto genech jsou odpovědné za HBC (hereditary breast cancer syndrome) a HBOC (hereditary breast/ovarian cancer syndrome). V populaci je abnormalitami v genech způsobeno 3–5 % malignit prsu. Mutace v genech BRCA se podílí při vývoji přibližně u 2/3 hereditárních nádorů. Detekované mutace mají rozmanité důsledky.

1. Delece 11bp v exonu 2 nebo inzerce 1bp v exonu 20 vede k posunu čtecího rámce (frameshift).
2. Mutace v exonu 11 vede k zařazení stop kodonu (nonsense mutace).
3. Missense mutace v exonu 21 zařadí v hotovém polypeptidu arginin na místo methioninu.
4. Mutací může být ovlivněna i regulační oblast, což znamená, že tyto geny nemusí být vůbec transkribovány.

Prognóza

Riziko vzniku nádorů ohrožujících život je u nositelek mutací celoživotně velmi vysoké. DCIS (ductal carcinoma in situ) se u pacientek vyvíjí o 10–15 let dříve. Invazivní nádory se objevují o 15–20 let dříve v porovnání se sporadickým výskytem. Poměrně charakteristickým znakem pro nádory je, že neexprimují hormonální receptory.

Rizika vzniku karcinomů

Gen	Riziko nádoru prsu	Riziko nádoru ovarií
BRCA 1	87 %	40–60 %
BRCA 2	87 %	23 %

Mezi nádory asociované s dysfunkcí BRCA genů patří dále karcinom dělohy, pankreatu, prostaty, tračníku, rekta a kůže (maligní melanom).

Indikace k vyšetření

Schéma rodokmenu s BRCA mutací

Vyšetření se může provádět na základě již diagnostikovaného nádoru pacientům podle následujících kritérií:

• karcinom prsu nebo vaječníků diagnostikovaný do 35. roku života ženy;
• karcinom prsu u muže kdykoli v průběhu života (musí být vyloučeny další možné příčiny);
• karcinom prsu i vaječníků u jedné pacientky zároveň (nádorová duplicita);
• oboustranný karcinom prsu (první léze diagnostikována do 40. roku věku).

Dále se mohou testovat pacienti se zatíženou rodinnou anamnézou:

• dvě příbuzné prvního stupně (přes otce druhého stupně) s karcinomem prsu nebo vaječníků (min. jeden diagnostikován do 50. roku věku);
• tři a více karcinomů prsu nebo vaječníků v příbuzenstvu prvního i druhého stupně v jedné linii bez ohledu na věk.

Testování zdravých rodinných příslušníků u pozitivně testovaných osob podléhá etickému kodexu. Dceři od pozitivně testované ženy může být vyšetření nabídnuto od 18. roku věku.

Diagnostika

Prvotní výběr osob s pravděpodobnou mutací v genech se provádí zpravidla na základě rodinné anamnézy. Během konzultace s genetikem by měl být sestaven rodokmen, který zahrnuje výskyt nádorů (zejména prsu nebo gynekologické oblasti) v předchozích generacích u nižší věkové kategorie. Jednotlivá pracoviště mají lehce odlišná kritéria pro následné testování přítomnosti mutací pomocí molekulárně genetických metod. Pokud má pacient potvrzenou konkrétní mutaci v předchozích generacích, je většinou testován právě na ni. Negativní výsledek testování tedy znamená, že pacient nemá danou testovanou mutaci (nebo několik nejčastěji testovaných). To ovšem nevylučuje možnost privátní mutace, tedy takové, která ještě nebyla v populaci detekována. V současnosti je identifikováno více jak 300 mutací genu BRCA1, z nichž 50 % je privátních.

Léčba

Pro zdravé nosiče mutace se doporučuje sledování od 20. roku věku. Muži – přenašeči se sledují od 30. roku věku. U žen je možné navrhnout preventivní mastektomii a adnexektomii. Riziko vzniku nádoru prsu se po výkonu snižuje na 1–5 %. Pacientky jsou sledovány podle doporučeného schématu.

Doporučené schéma sledování pacientek

Věk	Vyšetření	Frekvence
20 let	samovyšetřování prsů	1× měsíčně
	klinické vyšetření prsů	1× za 6 měsíců
	ultrazvuk prsů	1× za 6 měsíců
	nádorové markery CA 125, CEA, CA 15.3	1× za rok
	kožní vyšetření	1× za rok
21 let	transvaginální ultrazvuk	1× za 6 měsíců
25 let	magnetická rezonance prsů	1× za rok
30 let	mamografie	1× za rok
	transkutánní UZ břicha	1× za rok
40 let	hemokult test	1× za rok
45 let	koloskopie	1× 3 roky

Odkazy

Související články

• Reparační mechanismy organismu a jejich genetická kontrola
• Nádory s familiárním výskytem
• Nádory prsu
• Poruchy DNA reparačních mechanizmů v nádorových buňkách

Externí odkazy

• Homologní rekombinace (video)

Použitá literatura

• SNUSTAD, D. Peter a Michael J SIMMONS. Genetika. 1. vydání. Brno : Masarykova univerzita, 2009. 871 s. ISBN 9788021048522.

• PAVLIŠTA, David, et al. Neinvazivní karcinomy prsu. 1. vyd vydání. Praha : Maxdorf s.r.o, 2008. 181 s. ISBN 9788073451738.

• NEČAS, E, et al. Obecná patologická fyziologie. 1. vydání. Praha : Karolinum, 2007. 377 s. ISBN 80-246-0051-X.

• ADAM, Zdeněk a Marta KREJČÍ. Obecná onkologie. 1. vydání. Praha : Galén, 2011. 394 s. ISBN 978-80-7262-715-8.