Antipsychotika

100mg tiapridal v ampuli

Antipsychotika (dříve označována také jako neuroleptika) jsou léčiva určena především k terapii psychóz – nemocí projevujících se poruchami myšlení (bludy) a vnímání (halucinace). Jako léky druhé volby je lze použít u bipolární afektivní poruchy, jinak nezvladatelných úzkostí, deprese, či pro tlumení agitovanosti, agresivity a psychomotorického neklidu. Antipsychotika působí především jako antagonisté na dopaminergních receptorech.

Dělíme je do dvou až třech generací:

• 1. generace tzv. klasická nebo typická (dříve označována jako neuroleptika) – mají silný tlumivý účinek, ale nemusí být dostatečně účinná při léčbě negativních příznaků a dále se vyznačují závažnými nežádoucími účinky vycházejícími z blokády dopaminergních neuronů v extrapyramidálních drahách;
• 2. generace tzv. atypická antipsychotika – extrapyramidové nežádoucí účinky jsou u nich minimální, působí při terapii negativních symptomů (autismus) a hodí se k udržovací terapii (schizofrenie).
• 3. generace tzv. dopaminergní stabilizátory - nejnovější látky (aripiprazol, brexpiprazol) působí jako parciální agonisté D₂ receptorů, stabilizují mezolimbický dopaminergní systém. Nemají extrapyramidální NÚ a nevyvolávají hyperprolaktinémii. Někdy bývají vyčleňovány do samostatné třetí generace, jindy řazeny do druhé.

Klasická antipsychotika

Mechanismus účinku

Základem účinku je blokáda receptorů a útlum účinku neurotransmiterů v CNS. Pro účinek je nejdůležitější antagonismus na dopamminových a částečně i serotoninových receptorech. Klasická antipsychotika působí antagonisticky také na receptory pro noradrenalin, acetylcholin,´nebo histaminu, to ale vyvolává spíše nežádoucí účinky.

Dopaminergní systémy

Zapojení dopaminu v okruhu bazálních ganglií

Antipsychotika v CNS interagují s třemi dopaminergními systémy:

• mezolimbickým,
• nigrostriatovým a
• tuberoinfundibulárním.

Pro antipsychotický účinek je důležitá interakce neurony mezolimbického systému, ostatní jsou odpovědné spíše za účinky nežádoucí. Nabourání nigrostriatových drah vede k motorickým účinkům (třes, hypertonicko-hypokinetický syndrom) − parkinsonismus. Při blokádě tuberoinfundibiálních neuronů dochází k nežádoucím účinkům vegetativním − poruchám menstruačního cyklu. Pro antipsychotický účinek jsou nejdůležitější receptory D₂ − nejúčinnější jsou látky s největší afinitou k nim. (Dopaminergní systémy a funkce dopaminu znázorňují obrázky "Dopaminergní systémy" a "Zapojení dopaminu v okruhu bazálních ganglií" v tomto článku.)

Účinky

Psychický i motorický útlum (apatie, ospalost, snížení iniciativy), tlumí agresivitu a neklid.

Nežádoucí účinky

Klasická antipychotika mívají kvůli své nízké selektivitě nežádoucích účinků mnoho, ty vychází z blokády řady receptorů.

Blokáda α₁ - ortostatická hypotenze, poruchy erekce,

Blokáda muskarinových receptorů - sucho v ústech, suchost sliznic, porucha akomodace, retence moči, zácpa,

Blokáda dopaminových receptorů bazálních ganglií - extrapyramidové NÚ: parkinsonismus, akutní dyskineze, tarditivní dyskineze, akatizie,

Blokáda histaminových receptorů - sedace.

Farmakokinetika

Biodostupnost po p.o. podání bývá nízká, hlavně u chopromazinu, lemomepromazinu. Při dávkování jsou veliké rozdíly v dávkách u jednotlivých pacientů. Pro rychlý nástup účinku volíme i.v. aplikaci. Pro dlouhodobou udržovací léčbu lze volit depotní parenterální formy s prodlouženým uvolňováním (haloperidol, flufenazin).

Poločasy eliminace bývají středně dlouhé až dlouhé (10–35 hod.) a metabolity antipsychotik bývají rovněž účinné.

Distribuční objem je obvykle velký a trvá dlouho, než se dosáhne ustálené koncentrace.

Zástupci

Klasická antipsychotika dělíme dle účinku na

• sedativní (chlorpromazin, levomepromazin, chlorprotixen, flupenthixol, zucopenthixol) a
• incisivní (haloperidol, melprenon, flufenazin).

Méně praktické je rozdělení podle chemické struktury na

• fenothiaziny (chlorpromazin, levomepromazin, flufenazin),
• thioxanteny (chlorprotixen, flupenthixol, zuclopenthixol) a
• butyrofenony (haloperidol, melprenon).

chemická struktura haloperidolu

ester haloperidolu – depotní haloperidol dekanoát

Sedativní

chlorpromazin

první antipsychotikum zavedené do praxe 1952, znamenal průlom terapie psychóz – umožnil farmakoterapii, dodnes se používá, i.v. pro zvládnutí akutních záchvatů, pro terapii škytavky

levomepromazin

zklidňující účinky − agresivní pacienti, také hypnotický účinek – nespavost, při neuralgii trigeminu

chlorprothixen

vlastnosti podobné levomepromazinu - sedativní efekt

flupentixol

k terapii schizofrenie i deprese, podání p.o. i depotně i.m.

zuclopenthixol

Incisivní

Mají silný anipsychotický účinek (silní D₂ antagonisté), mají výrazné extrapyrimidální účinky, mají ale slabší sedativní afekt (pouze slabí H₁ antagonisté).

haloperidol

velmi často používaný, nižší riziko nežádoucích účinků (anticholinergních, ortostatické hypotenze)

melperon

indikace: poruchy chování ve stáří - neklid, zmatenost

flufenazin

časté podání depotně ve formě dekanoátu k udržovací léčbě schizofrenie

Atypická antipsychotika

Mají nižší výskyt nežádoucích účinků, zejména extrapyramidálních (odtud atypická), ale i kardiovaskulárních či sexuálních dysfunkcí. Také terapeutické spektrum je širší. Zahrnuje jak terapii pozitivních příznaků (halucinace, bludy, dezorganizace myšlení, agresivita, agitovanost), tak negativních (autismus, hypobulie, emoční a afektivní oploštěnost). Jsou účinná i u pacientů, kde terapie klasickými antipsychotiky nevedla ke zlepšení stavu.

Mechanismus účinku

Ovlivňují jiné spektrum neurotransmiterů než klasická. Jejich efekt na striatum je oproti klasickým antipsychotika nižší, stejně jako jejich afinita k D₂ receptorům. Některá blokují více receptory serotoninové (5-HT₂) než dopaminové. Blokáda 5-HT receptorů potom vede ke snížení inhibičního vlivu na dopaminergní systém a to vede k potlačení negativních symptomů psychóz.

Farmakokinetika

Eliminační poločasy jsou středně dlouhé (6–12 hod.), distribuční objemy malé. Farmakokinetické parametry se u atypických antipsychotik často liší léčivo od léčiva, jelikož se liší i struktury jejich molekul.

Klasifikace

Zatím se rozdělují dle vlivu na jednotlivé receptory. Fakt, že jednotlivé skupiny ovlivňují různé receptory, nemá zásadní vliv na jejich účinek či indikaci.

Selektivní antagonisté D₂, D₃ receptorů

Antagonizují pouze D₂, D₃ receptory, nízký výskyt extrapiramidálních účinků, mohou vyvolávat hyperprolaktinémii

sulpirid

v nižších dávkách působí na příznaky negativní a depresivní, ve vyšších na pozitivní, má i prokinetický účinek, absorpce po p.o. aplikaci je malá, může způsobit hyperprolaktinémii, indikace: schizofrenie, depresivní porucha, psychomotorický neklid

amisulprid

indikace: léčba schizofrenie, dystymie

thiaprid

indikace: poruchy chování ve stáří, agresivita, chronické algické stavy

SDA (antagonisté serotoninových a dopaminových receptorů)

Risperidon – injekční forma

RISPOLEPT® tab. s obsahem risperidonu

Blokují především receptory dopaminové, serotoninové, α₁ adrenergní.

Nežádoucí účinky bývají mírné a podobné u všech zástupců - bolesti hlavy, sedace, tachykardie, prodloužení QT intervalu, ortostatická hypotenze, poruchy erekce, hyperprolaktinémie, zvýšení hmotnosti

risperidon

jedno z nejčastěji používaných atypických antipsychotik, i u negativních příznaků schizofrenie, indikace: psychózy všeho druhu, manická bipolární afektivní porucha, poruchy chování - agresivita, autismus

paliperidon

indikace: léčba schizofrenie, k dispozici i v depotní formě jako paliperidon palmitát

ziprasidon

má také také antidepresivní účinek, neovlivňuje tělesnou hmotnost, indikace: schizofrenie, bipolární afektivní porucha

sertindol

výrazně prodlužuje QT interval

MARTA (multireceptoroví antagonisté – multi acting receptor targeting antipsychotics)

Antagonizují dopaminové, serotoninové, α₁ adrenergní, ale i histaminové a muskarinové receptory.

klozapin

účinkuje i u pacientů, kteří nereagují na léčbu jinými antipsychotiky, v 1–2 % případů se vyskytuje agranulocytóza - nutná kontrola KO, nežádoucí účinky extrapyramidální nejsou, ale výrazné jsou nežádoucí účinky z blokády α₁, muskarinových a histaminových receptorů – ortostatické hypotenze, ospalost, nárůst tělesné hmotnosti

olanzapin

spektrum ovlivnění receptorů je podobné klozapinu, ale nehrozí agranulocytóza, nežádoucí účinky: ospalost, přibývání na váze, indikace: schizofrenie, smíšená bipolární afektivní porucha, rizika a KI: věk nad 75, demence, Parkinsonova choroba

quetiapin

působí také antidepresivně, redukuje kognitivní deficit, nežádoucí účinky: somnolence, ortostatická hypotenze, zvýšení hmotnosti, indikace: schizofrenie, bipolární afektivní porucha

zotepin

nežádoucí účinky: somnolence, navýšení hmornosti

Ostatní látky - antipsychotika 3. generace

Jsou tvz. dopaminergní stabilizátory, působí jako parciální agonisté na D₂ receptorech. Nezvyšují hladinu prolaktinu a mají minimální extrapyramidové účinky.

aripiprazol

parciální D₂, D₃ agonista, 5-HT blokátor, dobře tolerovaný, NÚ: spavost, nauzea, akatizie

brexpiprazol

indikace: schizofrenie, depresivní příhody, NÚ: infekce HCD, akatizie, zvýšení tělesné hmotnosti, metabolismus a lékové interakce: je substrátem CYP2D6 a CYP3A4

Klinické použití antipsychotik

Indikace

Antipsychotika mají nezastupitelný význam v psychiatrických indikacích:

• psychotické poruchy – schizofrenní a schizoafektivní poruchy – použití vyžaduje zkušenosti, je složité
• agitovanost, agresivita – haloperidol nebo levomepromazin parenterálně
• úzkostné a další poruchy – také behaviorální poruchy, demence – nižší dávky

Dále se dají použít v indikacích nepsychiatrických jako:

• antiemetika – v nízkých dávkách, haloperidol – zvracení po opioidech, tiethyperazin - antiemetikum proti zvracení všeho druhu (původně typické antipsychotikum, v psychiatrii se dnes nepoužívá)
• hypnotika – levomepromazin u nezvládnutelných nespavostí
• v anesteziologii – neuroleptanalgezie
• v neurologii – poruchy hypotonicko-hyperkinetického typu (Huntingtonova chorea)

Nežádoucí účinky

Ty, které vyplývají z blokády konkrétních receptorů, můžeme snadno predikovat - jsou shrnuty v následující tabulce:

Predikovatelné nežádoucí účinky antipsychotik

Blokovaný receptor	Účinek
dopaminergní	extrapyramidální symptomy, endokrinní poruchy
α1	ortostatické hypotenze, závratě, ucpaný nos, sexuální poruchy (pokles libida, impotence, opožděná ejakulace), zvýšení chuti k jídlu
muskarinové	sucho v ústech, zácpa, snížená mikce, mydriáza, rozmazané vidění, tachykardie, zmatenost
H1	ospalost, protizánětlivý účinek, zvyšování hmotnosti
5-HT2	podíl na antipsycholytickém efektu (?), útlum agresivity (?)

Ostatní, nepredikovatelné jsou vzácné, ale závažné:

• maligní neuroleptický syndrom − horečka, svalová rigidita, poruchy vědomí, život ohrožující
• agranulocytóza

Kontraindikace

Relativní:

• komatózní stavy
• intoxikace sedativními látkami − ethanol, barbituráty

Absolutní:

• Parkinsonova nemoc
• neuroleptický maligní syndrom
• poruchy krvetvorby
• glaukom − u antipsychotik s anticholinergními úč.
• hypertrofie prostaty a stavy se ztíženou střevní pasáží

Interakce

• antiepileptika − snížení účinku
• léčiva prodlužující QT interval – zvýšené riziko komorových arytmií
• léčiva snižující tlak
• anticholinergika
• tricyklická antidepresiva – zvýšení koncentrace blokádou metabolismu

Odkazy

Související články

• Psychofarmaka
• Neuroleptika (pediatrie)
• Schizofrenie

Použitá literatura

• LINCOVÁ, Dagmar a Hassan FARGHALI, et al. Základní a aplikovaná farmakologie. 2. vydání. Praha : Galén, 2007. 672 s. ISBN 978-80-7262-373-0.

• SYNEK, Stanislav. Psychofarmaka. Příspěvek na konferenci Farmakologie a farmakoterapie vybraných onemocnění. Praha. 2019.