Energetický metabolismus a jeho poruchy

Úvod[upravit | editovat zdroj]

Všechny procesy v živých buňkách probíhají za transformace energie. Energie chemické vazby mezi uhlíkem a uhlíkem (–C–C–) a mezi uhlíkem a vodíkem (–C–H–) je přeměňována ne jiné formy. Energetickou transformaci v buňkách z živin přijímaných z okolí můžeme rozdělit do 3 fází:

získávání energie oxidací živin
konverze této energie do biologicky využitelné formy vysoceenergetických fosfátových vazeb ATP
utilizace energie fosfátových vazeb ATP pro pochody vyžadující energii

První dvě fáze transformace energie jsou součástí tzv. buněčné respirace (obr. 1). Buňka získává energii hlavně oxidační fosforylací, která se odehrává v respiračním řetězci v mitochondriích. Méně účinná, ale stejně důležitá je produkce energie v průběhu anaerobní glykolýzy. Mají-li být životní pochody v organismu zachovány, musí být tvorba adenosintrifosfátu (ATP), který je hlavním bezprostředním dodavatelem energie, vyvážena s jeho potřebou; není-li tomu tak, vzniká energetický deficit (obr. 2).

Obr.1 – Buněčná respirace

Obr.2

Poruchy energetického metabolismu[upravit | editovat zdroj]

Příčiny poruch energetického metabolismu můžeme rozdělit do tří velkých skupin:

Poruchy způsobené nevyvážeností přívodu a výdeje energie (dlouhodobé hladovění, anorexia nervosa, malnutrice, marasmus, malabsorpce, přejídání)
Poruchy v intermediárním metabolismu (endokrinopatie jako hyperthyreóza, esenciální obezita, nádorová kachexie, mnohočetná orgánová dysfunkce)
Poruchy v buněčné respiraci (tkáňová hypoxie, látky způsobující rozpojení oxidace od fosforylace, otrava kyanidem nebo CO)

Příčiny se mohou pochopitelně kombinovat.

Vyšetření energetického potenciálu jaterní buňky[upravit | editovat zdroj]

Obr.3

Měření poměru NAD⁺/NADH (redox-potenciál) přímo v buňkách (mitochondriích) není možné. Ozawa (1983) přišel na způsob nepřímého měření intramitochondriálního redox-potenciálu na základě vzájemného poměru oxido-redukční reakce:

Podmínkou je měřit tento poměr v arteriální krvi a dále v nepřítomnosti stavů, kdy dochází k nadprodukci ketolátek (ketóza). Ozawa (1992) nazval toto vyšetření jako stanovení poměru ketolátek v arteriální krvi (AKBR – Arterial Ketone Body Ratio) a prokázal, že reflektuje intramitochondrální poměr NAD⁺/NADH a tím i ATP/ADP především v hepatocytech. Poškození jaterních buněk (nekróza) se všemi důsledky (deficit buněčné energie) a projevy poruch metabolických funkcí hepatocytu znázorňuje obr. 3.

Obr.4

Obr.5

Obr.6

Při energetické vyrovnanosti hodnota AKBR je > 1,0 (nejvýše může být 2,0).U zdravých jedinců se docílí podáním 75 g glukosy per os nebo aplikací 15 g intravenózně. Ozawa nazval tuto hodnotu jako oxidační maximum (Oxi-Max). Získává-li organismus energii převážně oxidací mastných kyselin, AKBR se snižuje k hodnotě 0,7. Další pokles pod tuto hodnotu odráží postupný energetický deficit. Kritickou, ale ještě reverzibilní situací je pokles až k hodnotě 0,4; snížení pod 0,25 je už s životem neslučitelné (obr. 4). Sledování trendu AKBR může být objektivním prognostickým ukazatelem klinického stavu kriticky nemocných (obr. 5).

Při poklesu AKBR pod 0,4 dochází ke kompletní inhibici glukoneogeneze, k výraznému vzestupu laktátu, ke snížení poměru cytoplasmatického NAD⁺/NADH, začíná pokles i mitochondriálního NAD⁺/NADH mnohočetná orgánová dysfunkce. V laboratorním vyšetření nalézáme projevy intolerance glukosy (hyperglykemii při exogenním podání) nereagující ani na současnou aplikaci insulinu, sníženou hladinu větvených aminokyselin, patologický Fisherův index, zvýšený katabolický index, negativní bilanci dusíku, patologickou diferenci mezi vypočtenou a naměřenou hodnotou osmolality, bilirubinemii, zvýšení AST, ALT, hyperamonemii, zvýšení kreatininu a LD, pozitivní testy pro přítomnost diseminované intravaskulární koagulopatie (antithrombin III, Quickův test, aPTT, faktor II, V, VII, IX, X, antiplasmin), pozitivní testy svědčící pro poruchu imunity, snížení proteosyntézy (nízký prealbumin. albumin, transferin). Hodnota AKBR je velmi užitečná též pro správné vedení nutriční terapie u kriticky nemocných. Informuje totiž o tom, který substrát je především využíván buňkami pro krytí potřebné energie (obr. 6).

Nejdůležitější klinické situace, při nichž je vhodné vyšetřovat hodnotu AKBR:

včasné rozpoznání hrozící multiorgánové dysfunkce,
monitorování těžkých zákroků na játrech (resekce, transplantace),
sledování kriticky nemocných (hemoragický šok, abdominální sepse, polytraumata),
monitorování adekvátnosti umělé výživy.

Energetická bilance[upravit | editovat zdroj]

Příjem a výdej energie v organismu musí být vyvážený, aby nedošlo k přírůstku nebo úbytku na tělesné hmotnosti. Energetický obsah potravy a energetické zásoby člověka shrnuje tabulka:

Energetické obsah složek potravy, zásoby a rozložení u člověka (70 kg)
složka	Energetický obsah (kcal/g)	ukládá se do tkáně	procentuální zastoupení v dané tkáni	hmotnost
Sacharidy	4	Jaterní glykogen	0,2 %	0,08 kg
Sacharidy	4	Svalový glykogen	0,4 %	0,15 kg
Proteiny	4	Proteiny (nejsou pravou zásobou)	14,5 %	6 kg
Lipidy	9	Tuk	85 %	15 kg
Alkohol	7

Bazální metabolický obrat (BMR) je míra energie potřebná k udržení základních životních funkcí v klidu na lůžku. V průměru to je 24 kcal/den/kg tělesné hmotnosti (kupř. u 70 kg člověka 24 × 70 = 1680). Podrobnější výpočet umožní:

Harris–Benedictův vzorec

BMR ženy = 655 + (9,6 × hmotnost v kg) + (1,8 × výška v cm) − (4,7 × věk v rocích)
BMR muži = 66 + (13,7 × hmotnost) + (5 × výška) − (6,8 × věk)

Owenův vzorec

BMR ženy = 795 + (7,18 × hmotnost)
BMR muži = 879 + (10,2 × hmotnost)

Při zvýšení fyzické aktivity je nutno tuto bazální potřebu (výdej) energie násobit faktorem aktivity:


	Stupeň aktivity	faktor aktivity/hodina	přepočteno na kcal
Klid	spánek, klid na lůžku	1,0	1680
Velmi mírná	aktivita vsedě a vestoje, řízení auta, administrativní práce, vaření, hraní v karty, muzicírování	1,5	2520
Mírná	chůze s výkonem 4–4,8 km/h, práce v garáži, v restauraci, úklid domu, golf, stolní tenis	2,5	4200
Střední	chůze s výkonem 5,6–6,4 km/h, nošení nákladů, jízda na kole, lyžování, tenis, tanec	5,0	8400
Těžká	chůze do kopce s nákladem, kácení stromů, horolezectví, těžká manuální práce, košíková, fotbal, hokej	7,0	11 760

Poruchy z nedostatku kyslíku[upravit | editovat zdroj]

Při nedostatku kyslíku v mitochondriích je znemožněna regenerace ATP z ADP oxidativní fosforylací jako hlavní zdroj energie pro aerobní organismy. Anaerobní glykolýza, která se snaží pokrýt nejnutnější požadavky buněčné energie, vystačí jen velmi krátkou dobu (za normálních okolností několik málo desítek sekund až několik minut). Nahromadění konečného metabolitu anaerobní glykolýzy – laktátu – zvýší po vyčerpání všech regulačních mechanismů koncentraci protonů (H⁺) natolik, že dojde k zablokování buněčného metabolismu, končícího buněčnou smrtí (ne všechny tkáně jsou postiženy stejně rychle). Porozumění základním mechanismům, kterými se řídí stav kyslíku v organismu je velmi důležité pro správnou diagnózu a tím i adekvátní léčbu (zejména pacientů v kritickém stavu s nedostatečným přísunem kyslíku pro buněčný energetický metabolismus). Kritický přísun kyslíku (critical oxygen delivery) závisí dle Siggaard–Andersena na příčině nízkého přísunu. Kupř. je-li přísun kyslíku poloviční a je to způsobeno snížením minutového srdečního objemu na polovinu, pak parciální tlak kyslíku (pO₂) ve smíšené venózní krvi klesne asi na hodnotu 3,5 kPa. Je-li to však způsobeno polovičním snížením koncentrace celkového kyslíku v arteriální krvi, pak pO₂ ve smíšené venózní krvi klesne asi na 2,2 kPa. Tenze kyslíku ve smíšené venózní krvi velmi úzce souvisí s průměrnou tenzí O₂ na konci kapilárního řečiště, která předurčuje difúzní gradient pro O₂ z erytrocytů do mitochondrií. Z tohoto důvodu má údaj o kritické hodnotě pO₂ ve smíšené venózní krvi větší výpovědní hodnotu než kritický přívod kyslíku.

Patobiochemie metabolismu O₂[upravit | editovat zdroj]

Oxidační metabolismus u člověka je ovlivňován třemi základními faktory:

Konvekčním transportem O₂ z okolního vzduchu do krevních kapilár příslušných tkání za pomoci hemoglobinu a erytrocytů jako vehikula;
Difúzí O₂ z erytrocytů v kapilárách do mitochondrií buněk;
Redukcí kyslíku v mitochondriích prostřednictvím transportů elektronů z reduktantů, tj. sacharidů, tuků nebo proteinů (transportní řetěz elektronů sestávající z cytochromů, flavoproteinů a nikotinamidnukleotidů).

Vedení kyslíku (oxygen convection)[upravit | editovat zdroj]

Látková změna (substance rate) vedení kyslíku krevním proudem, tj. přívod kyslíku (nO₂ flow) je produkt minutového srdečního objemu (V.B flow) a koncentrace celkového kyslíku v arteriální krvi (ctO₂A):

Látková změna extrakce kyslíku z krve (n.O₂ extr) je produkt srdečního minutového objemu a arteriovenózního rozdílu koncentrace celkového kyslíku:

Difúze kyslíku[upravit | editovat zdroj]

Látková změna difúze kyslíku z hemoglobinu na cytochromoxidasu, tj. cytochrom aa₃ (n.O2 diff) může být vypočtena jako produkt difúzního koeficientu (δO₂), koeficientu rozpustnosti O₂ (αO₂), celkové difúzní plochy endotelu kapilár (A) a gradientu tenze kyslíku (dpO₂/dl):

Produkt difúzního koeficientu a koeficientu rozpustnosti je koeficient permeability (kappa O₂). Poměr mezi plochou difúze a difúzní drahou narůstá ve svalu při aktivitě (práci) vzrůstem počtu průtočných kapilár. Tento poměr klesá, dojde-li k edematóznímu prosáknutí tkáně nebo při mikroembolizaci. Gradient tenze kyslíku je rozdíl středních tenzí kyslíku (pO₂ cap − pO₂ cell) dělený střední vzdáleností mezi erytrocyty a mitochondriemi. Limitujícím faktorem difúze kyslíku je tenze O₂ na konci kapilárního řečiště.

Tenze kyslíku smíšené venózní krve se většinou rovná tenzi O₂ na konci kapiláry; je však přitom třeba brát v úvahu A–V zkraty. Když kupř. vzrostou arterio-venózní zkraty v kůži nebo jinde o 10 % z celkového srdečního minutového objemu, pak tenze O₂ smíšené venózní krve je asi o 0,3 kPa vyšší než střední tenze O₂ na konci kapilár.

Redukce kyslíku[upravit | editovat zdroj]

Redukce O₂ v mitochondriích probíhá jako reakce nultého řádu, která odvisí spíše na požadavcích energie než na dostupnosti kyslíku. Hyperbazický kyslík, kupříkladu, nezvyšuje spotřebu kyslíku. Jinými slovy velikost difúze kyslíku (n.O₂ diff) a velikost extrakce kyslíku (N.O₂ extr) se vzájemně nastaví tak, aby to odpovídalo velikosti redukce kyslíku (n.O₂ red). Tato je regulována poměrem ATP/ADP. Více než 90 % redukce kyslíku se děje v mitochondriích, kde při redukci jedné molekuly O₂ dojde při oxidační fosforylaci k obnově šesti molekul ATP z ADP. V některých tkáních, jako je hnědý tuk u některých savců, je redukce kyslíku sdružena pouze s produkcí tepla bez vzniku ATP. Některá toxická agens nebo léky rozpojují oxidativní fosforylaci a ATP při redukci O₂ nevzniká. Množství energie vznikající při redukci O₂ činí asi 450 kJ/mol; závisí to na povaze metabolizovaného zdroje (sacharidy, tuky nebo proteiny). Užitečná chemická energie při hydrolýze ATP činí asi 50 kJ/mol. Redukce O₂ začne probíhat podle reakční kinetiky prvního řádu podle koncentrace pO₂ v buněčném cytosolu, jakmile jeho hodnota poklesne o 0,1 kPa pod kritickou hranici. Normální průměrná tenze O₂ v buňce činí 1,6 kPa s variacemi podle druhu tkáně. Toxická inhibice cytochromů zvyšuje kritickou hodnotu buněčného pO₂. Otrava kyanidem může blokovat redukci kyslíku úplně.

Normální průměrná hodnota pO₂ na konci kapilárního řečiště je asi 5,0 kPa. Průměrný rozdíl mezi pO2 v erytrocytech a v mitochondriích je asi 3,4 kPa. Dýchání vyššího obsahu kyslíku zvyšuje pO₂ na konci kapiláry stejně jako v buňce, takže rozdíl a rychlost difúze zůstávají stejné. Když poklesne pO₂ na konci kapiláry kupř. pro pokles arteriálního pO₂, buněčný pO₂ poklesne o stejnou hodnotu a také difúzní tok zůstávají nezměněny až do okamžiku, kdy hodnota pO₂ na konci kapiláry dosáhne kritické hodnoty, t.j. 3,5 kPa a buněčné pO₂ klesne na hodnotu 0,1 kPa. Pokračující pokles pO₂ na konci kapiláry způsobí snižování redukce O₂ v mitochondriích. Když kupř. pO₂ na konci kapiláry klesne na 1,7 kPa, pak buněčné pO₂ poklesne na hodnotu 0,05 kPa; rychlost difúze O₂ je pak poloviční, což předurčuje rychlost redukce O₂, která je také poloviční.

Vztah mezi rychlostí redukce kyslíku a pO₂ ve smíšené venózní krvi[upravit | editovat zdroj]

Primární změny v pO₂ smíšené venózní krve[upravit | editovat zdroj]

Když venózní pO₂ stoupá, kupř. při inhalaci bohaté na O₂, rychlost spotřeby O₂ zůstává konstantní. Je-li však vzestup venózního pO₂ způsoben zvýšením srdečního minutového objemu, rychlost spotřeby O₂ narůstá pro zvýšenou práci srdce. Když venózní pO₂ klesá, zůstává rychlost spotřeby O₂ většinou nezměněna, dokud není docíleno kritické hodnoty (3,5 kPa). Další snižování vede k poklesu spotřeby O₂.

Při normálním stavu kyslíku a normální spotřebě O₂, zdvojení srdečního minutového objemu zvýší pO₂ ve smíšené venózní krvi z 5,0 kPa na 6,6 kPa; klesne-li srdeční minutový objem na polovinu, pO₂ klesne na hodnotu kolem 3,5 kPa. Změna v extrakci kyslíku z arteriální krve způsobuje stejnou změnu v pO₂ smíšené venózní krve, a tedy když rozdíl v arterio-venózní koncentraci O₂ dostane hodnotu 2,3 mmol/l, pO₂ ve smíšené venózní krvi se prakticky rovná extrakční tenzi arteriálního kyslíku.

Změny v poměru mezi plochou průměrné difúze kyslíku a difúzní vzdáleností[upravit | editovat zdroj]

Kritická hodnota pO₂ smíšené venózní krve a křivka závislosti spotřeby kyslíku odvisí od poměru difúzní plocha/difúzní vzdálenost. Zvýšený poměr způsobený zvýšením počtu průtočných kapilár posunuje křivku spotřeby doleva (viz nomogram) a současně snižuje kritickou hodnotu smíšeného venózního pO₂. Snížení tohoto poměru posunuje křivku doprava a zvyšuje kritickou hodnotu pvO₂. Také zvýšení procenta arterio-venózních zkratů posunuje křivku doprava.

Patologické stavy v metabolismu kyslíku[upravit | editovat zdroj]

Nedostatek kyslíku v tkáních – tkáňová hypoxie – by měl být včas rozpoznán, správně klasifikován a pokud možno kvantifikován. Tkáňovou hypoxii se rozumí situace, kde tvorba oxidační energie je nedostatečná, kdy nastupuje produkce energie z anaerobní glykolýzy ve zvýšené míře, což způsobuje laktátovou acidózu a tím poruchy v buněčném metabolismu.

Příčiny tkáňové hypoxie[upravit | editovat zdroj]

Podle Siggaard-Andersena lze příčiny hypoxie rozdělit do osmi skupin:

Snížení srdečního minutového objemu (V.B) způsobuje ischemickou hypoxii.
Snížení kyslíkové tenze (px) způsobuje hypoxii z nízké extraktivity.
Zvýšené arterio-venózní zkraty (fav–) (=zkratová hypoxie).
Zvýšení střední dráhy difúze kyslíku (l diffus) (=dysperfúzní hypoxie).
Snížení difúzní plochy v endotelu kapilár pro O₂ (A diffus) (=dysperfúzní hypoxie).
Inhibice cytochromů toxickými látkami (cyt. inhib.) (=histotoxická hypoxie).
Snížený poměr mezi tvorbou ATP a redukce O₂ (=hypoxie z rozpojení oxidativní fosforylace).
Zvýšení energetického metabolismu (hypermetabolická hypoxie).

Příčiny nízkého px (skupina 2) jsou:

nízké arteriální pO₂ (= hypoxemická hypoxie),
nízká efektivní koncentrace hemoglobinu (= anemická hypoxie),
nízké p₅₀ (= hypoxie z vysoké afinity Hemoglobinu pro O₂),

Poznámka: Kvantitativní měření těchto příčin hypoxie je možné pouze u prvních dvou tj. měření minutového srdečního objemu a extrakční tenze kyslíku v arteriální krvi. Ostatní příčiny musí být hodnoceny klinicky.

Třídy tkáňové hypoxie[upravit | editovat zdroj]

Na základě účinku výše zmíněných faktorů na hodnotu pO₂ v- smíšené venózní krve a na rychlost spotřeby kyslíku, je možno oněch 8 příčin hypoxie klasifikovat do 3 tříd.

Třída A

Primární poruchou je snížení pO₂ ve smíšené venózní krvi beze změn v optimální rychlosti spotřeby kyslíku. Když pO₂ klesne pod kritickou hodnotu, klesá též rychlost spotřeby O₂, což vede ke zvýšení anaerobní glykolýzy a tím k laktátové acidóze. Příčinou může být nízký minutový objem srdeční anebo nízká extrakční tenze kyslíku. Nízká hodnota jedné z těchto komponent může být kompenzována příslušnou změnou v druhé složce. Terapeutickým cílem je zvýšit pO₂ v- nad kritickou hodnotu, aby byla zajištěna optimální rychlost spotřeby kyslíku.

Třída B

Primární poruchou je navýšení kritické hodnoty pO₂ ve smíšené venózní krvi, aniž by došlo ke změně v optimální spotřebě O₂. Když kritická hodnota smíšeného venózního pO₂ vzroste nad normální hodnotu (tj. 5 kPa), rychlost spotřeby kyslíku klesne a smíšený venózní pO₂ stoupne aniž by vzrostl srdeční minutový objem anebo extrakční tenze kyslíku (jako kompenzační mechanismus). Pokles změny spotřeby kyslíku pod optimální hranici vyústí v anaerobní glykolýzu s následnou laktátovou acidózou. Příčinou hypoxie třídy B je "dysperfuze" způsobená zvýšením arterio–venózních zkratů, intersticiálním edémem s nárůstem difúzní vzdálenosti potřebné pro přenos kyslíku z hemoglobinu do mitochondrií a snížení celkové difúzní plochy endotelu kapilár. Histotoxická hypoxie způsobená inhibicí cytochromů může rovněž způsobit primární zvýšení kritické hodnoty pO₂ ve smíšené venózní krvi, protože se zvyšuje kritické pO₂ buňky. Terapeutickým cílem, kromě kauzální terapie, je zvýšení smíšeného venózního pO₂ na supra-normální hodnotu.

Třída C

Primární poruchou je zvýšení bazálních požadavků na kyslík se sekundárním vzestupem kritické hodnoty pO₂ ve smíšené venózní krvi. Je-li minutový srdeční objem nezměněn, smíšené venózní pO₂ klesá jako důsledek vzestupu spotřeby kyslíku. Příčinou hypoxie třídy C je zvýšený metabolismus způsobený rozpojením oxidativní fosforylace ATP a zvýšením potřeby ATP. Terapeutickým cílem je zvýšení smíšeného venózního pO₂ na supra-normální hodnotu, aby byl zajištěn difúzní tok kyslíku souběžně se zvýšenou spotřebou O₂.

Typy hypoxií s uvedením patofyziologických změn a příčin
TŘÍDA	ZMĚNA			PŘÍČINA
	optimální změna spotřeby O₂	kritické smíšené venózní pO₂	aktuální smíšené venózní pO₂	Typ hypoxie	Primární porucha
A	normální	normální	snížené	ischemická	klesá V.B
				nízká extraktivita	klesá px
				hypoxemická	klesá pO₂
				anemická	klesá koncentrace Hemoglobinu
				z vysoké afinity	klesá p₅₀
B	normální	zvýšené	zvýšené	zkratová	stoupá fav–
				dysperfúzní	stoupá l diffus a A diffus
				histotoxická	inhibice cytochromů
C	zvýšené	zvýšené	snížené	rozpojení oxidativní fosforylace	klesá množství ATP
				hypermetabolická