Hemolyticko-uremický syndrom

Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je charakterizován triádou příznaků:

• neimunní Coombs negativní hemolytickou anemií,
• trombocytopenií
• akutním renálním selháním.

HUS je nejčastější příčinou akutního selhání ledvin v dětském věku s nejvyšší incidencí v kojeneckém a batolecím věku. V 90 % je způsoben gastrointestinální infekcí enterohemoragickou Escherichia coli (EHEC), tzv. D+ HUS (diarrhoea associated HUS). D− HUS (diarrhoea non-associated HUS) je heterogenní skupina onemocnění, která nejsou asociovány s průjmem a obvykle mají závažný průběh – často vedou k selhání ledvin a při transplantaci ledvin je riziko rekurence.

Klasifikace

Termín hemolyticko-uremické syndromy zahrnuje skupinu onemocnění:

• postinfekční HUS;
  • většinu tvoří D+HUS s prodromálním průjmem (diarrhea-associated HUS), nejčastěji na podkladě shiga toxin produkujících kmenů enterohemoragické Escherichia coli (EHEC), zejm. sérotypem O157;
  • HUS sdružený s pneumokokovou infekcí – nižší incidence, závažnější prognóza;
• porucha regulace aternativní cesty komplementu;
• deficit ADAMTS 13 proteázy;
• vrozená porucha metabolismu vitaminu B₁₂;
• HUS indukovaný podáním chininu („polékový“);
• HUS neznámé etiologie (podmíněn např. HIV infekcí, malignitami, chemoterapií, radioterapií, transplantací, těhotenstvím, HELLP syndromem, SLE,…).

Typická forma = D+ HUS (diarrhoea-associated HUS)

• glomerulopatie při systémovém postižení kapilár řady vnitřních orgánů (zejména ledvin);
• postihuje především kojence a batolata;
• incidence je 2,1 případů na 100 000 obyvatel/rok.
• epidemiologie: v Evropě nízká incidence; endemický výskyt např. v Argentině;
• etiologie: shiga-like toxin produkovaný Escherichia coli (verotoxigenní enterohemoragická E. coli O157:H7, O26, O111, O103, O145)
  • EHEC nejčastěji kolonizuje zažívací trakt hovězího dobytka a dalších zvířat;
  • přenos: nepřevařené kravské nebo kozí mléko, nedostatečně tepelně upravené hovězí maso kontaminované E.coli („hamburger-disease)“, doma vyrobené džusy ze zeleniny kontaminované E. coli produkující shiga-like toxin (Stx), koupání v bazénu s kontaminovanou vodou atd.
  • předpokládá se malá infekční dávka; inkubační doba je 3–8 dní; při infekci EHEC produkující Stx je 15 % pravděpodobnost rozvoje HUS;
• patogeneze: Stx adheruje ke střevní sliznici → transcelulárním přenosem do krevního oběhu → vazba na receptory buněk endotelu → v endotelu ledvin blokuje syntézu proteinů, indukuje apoptózu a zánětlivé změny → Stx poškozuje endotel glomerulárních kapilár → vede k lokální intravaskulární koagulaci (ke trombóze arteriol);
• klinický obraz: krvavý průjem (hemoragická enterokolitida), zvracení, horečka; asi po týdnu bledost (anémie), petechie (trombocytopenie), oligurie, dehydratace a otoky (selhání ledvin), arteriální hypertenze, hematurie a při postižení CNS i neurologické příznaky (somnolence, poruchy vědomí, křeče, …)
• laboratoř: významná hemolytická anémie s deformací erytrocytů (schistocyty), trombocytopenií (často velmi závažnou); Coombsův test negativní;
  • elevace urey, kreatininu, laktát dehydrogenázy, bilirubinu, pokles haptoglobinu, normální hladina C3 komplementu;
  • proteinurie a hematurie;
• ultrazvuk ledvin: zvětšení ledvin a zvýšená echotextura v oblasti kůry;
• sérotypizace E. coli, průkaz Stx1 nebo Stx2 ve stolici popř. v krvi;

• terapie: symptomatická (transfuze, furosemid, peritoneální dialýza či hemofiltrace, antihypertenziva,...)
  • antibiotika se nedoporučují, protože rozpad bakterií by vedl k dalšímu uvolňování Stx;
• prognóza: rozhodujícím faktorem je doba oligo/anurie;
  • letalita kolem 5 % (RF: pozdní diagnostika, výrazná hyperhydratace, septické a extrarenální příznaky – CNS);
  • spontánní remise za 1-3 týdny; poté riziko progredující poruchy glomerulární filtrace a chronického selhání ledvin;
• u malých dětí nejčastější příčina akutního selhání ledvin vyžadujícího eliminační léčbu.

HUS sdružený s pneumokokovou infekcí

• nejčastěji u dětí mladších dvou let;
• komplikace primární pneumokokové infekce (sepse, pneumonie, meningitidy);
• patogeneze: pneumokok produkuje enzym neuraminidázu, který odštěpuje N-acetylneuramidovou kyselinu z glykoproteinů na buněčné membráně erytrocytů, trombocytů a glomerulů → expozice normálně krytého Thomsen-Friedenreich antigenu (T antigenu), který poté může reagovat s anti T IgM protilátkami přítomnými v plazmě;
• postižení plic; pozitivní přímý Coombsův test
• závažný průběh, mortalita kolem 30 %
• terapie podpůrná (antibiotika, plazmaferézy), mražená plazma je kontraindikovaná – mohla by vést k další aktivaci nemoci.

HUS z poruchy regulace komplementu

• patologická aktivace komplementového systému (tvorba membranolytického komplexu s cytotoxickým působením)
• na podkladě genetické mutace
  • obvykle špatná prognóza, častý rozvoj chronické renální insuficience s přechodem do konečného stadia chronického selhání ledvin s nutností náhrady funkce ledvin; u některých mutací je popisován velmi vysoký výskyt rekurence po transplantaci ledviny
• získaná porucha regulace komplementu – tvorba autoprotilátek, které vedou k aktivaci alternativní cesty komplementu;
  • terapie: symptomatická úprava vnitřního prostředí, event. dialýza; plazmaferéza, čerstvá mražená plazma; častá spontánní remise.

HUS z deficitu ADAMTS 13 proteázy

• HUS/TTP (trombotická trombocytopenická purpura);
• forma vrozená i získaná;
• ADAMTS 13 je metaloproteináza, která štěpí multimery von Willebrandova faktoru, který na sebe váže trombocyty;
• při deficitu ADAMTS 13 dochází ke tvorbě trombů v mnoha orgánech (mozek, srdce, ledviny);
• klinický obraz obdobný HUS, horečka, více vyjádřená neurologická a hematologická symptomatologie
• k akutnímu renálnímu selhání vyžadujícímu dialýzu dochází spíše vzácně; časté relapsy, přechod do chronicity;
• léčba: mražená plazma, event. plazmaferéza, někdy imunosuprese, event. splenektomie.

Atypické formy = D− HUS (diarrhoea non-associated HUS)

• heterogenní skupina; často závažný průběh; není asociována s průjem;
• často familiární výskyt; poruchy aktivity komplementu; nedostatek tzv. cleaving proteázy von Willebrandova faktoru ADAMTS13 (nejsou degradovány makroagregáty WF;
• často vede k selhání ledvin a při transplataci ledvin je riziko rekurence.

HUS z ostatních příčin

• na podkladě kongenitálního defektu metabolizmu vitaminu B12 – manifestace v novorozeneckém nebo časně kojeneckém věku;
• po podání chininu,
• u malignit velmi pravděpodobně v souvislosti s terapií,
• u pacientů po orgánových transplantacích a transplantacích kostní dřeně při léčbě kalcineurinovými inhibitory;
• sekundární formy po podání antiagregancií (ticlodipin, clopidogrel);
• během těhotenství, nejčastěji v průběhu 3. trimestru,
• u pacientů s HIV, u nemocných se systémovým lupus erythematodes, antifosfolipidovým syndromem i u jedinců s chronickou glomerulonefritidou.

Ostatní formy HUS, které nejsou v souvislosti s hemoragickým průjmem a průkazem verotoxinu nazýváme sekundární. Příčiny jsou velmi různé:

• Může se jednat o postinfekční formu, která se nejčastěji spojuje s infekcí Shigellou, Salmonellou, Pneumokokem, EBV, enteroviry nebo v rámci endotoxémie.
• Hereditární formy mohou být vázány autozomálně dominantně nebo recesivně. Tito pacienti nemohou tvořit PGI2 (prostacyklin) nebo vytváří inhibitor prostacyklinu.
• Imunologicky mediovaná forma HUS je charakterizována poklesem C3 složky komplementu a aktivací alternativní cesty komplementu. Nacházíme depozita C3 na GBM (glomerular basal membrane), bývá přítomen C3 nefritický faktor (C3NeF). Tyto formy bývají také familiární a rekurentní.
• Tzv. sekundární formy HUS se vztahují k predisponujícím onemocněním jako SLE, sklerodermie, maligní hypertenze nebo užívání farmak nebo drog (cyklosporin A, kokain)
• Formy, které se vztahují ke graviditě nebo užívání hormonální antikoncepce a jsou charakterizované arteriální mikroangiopatií.

Nejčastější forma D − HUS se popisuje v souvislosti s infekcí Streptococcus pneumoniae. Pneumokoková neuraminidáza štěpí kyselinu N-acetyl neuraminovou (součást povrchu erytrocytů, trombocytů a endotelových buněk) na T antigeny. Od 6. měsíce věku jsou v séru přirozeně přítomny anti-T IgM. Reakce T-Ag a protilátky na povrchu erytrocytů vede k hemolýze. Lze prokázat anti-T protilátky, volnou neuraminidázu, je pozitivní direct Coombs, snížení C3 a C4.

Klinika je v duchu symptomatologie pneumokokové infekce (pneumonie, meningitida, sepse), závažnější průběh může být pod obrazem MODS.

Etiopatogeneze

HUS patří k nemocem endotelových buněk. Nejvíce jsou postiženy endotelové buňky glomerulárních kapilár, ale i renálních arterií a cév dalších orgánů.

V případě typické formy, tj. D + HUS, dochází po požití enterohemoragické E. coli (EHEC) k její adhezi na střevní sliznici. EHEC produkuje verotoxin (shiga toxin), který prochází přes střevní sliznici (transcelulárním přenosem) do krevního oběhu a váže se na receptory P1 Ag na erytrocytech a GB3 receptory endotelových buněk. Po navázání na GB3 receptory dochází k aktivaci IL-6 a TNF-α a tím k poškození endotelu těchto orgánů a následně ke vzniku trombů (zejm. ledvin a CNS). V ledvinách vede k poškození bazální membrány glomerulů (snížení glomerulární filtrace), endoteliálních buněk (snížení perfúze vede k sekundárnímu orgánové poškození) i tubulárních buněk. Aktivace koagulační kaskády a destičkových faktorů vede k trombotické mikroangiopatii. Trombocytopenie vzniká adhezí a poškozením trombocytů v ledvinách a hemolytická anémie poškozením erytrocytů v postižených cévních oblastech.

V případě atypické formy, tj. D − HUS, je příčinou poškození endotelu hereditární nebo získaná porucha syntézy prostaglandinu I2 (PGI2 = prostacyklin).

V patogenezi mají důležitou úlohu i poruchy koagulace, zejm. fibrinolýzy v glomerulu, vzestup koncentrace fibrinogenu a změny von Willebrandova faktoru. Jde o neobvykle velké multimery von Willebrandova faktoru v plazmě, které u zdravých jedinců nenalezneme.

Charakteristickou histopatologickou lézí je trombotická mikroangiopatie. Tvoří se mikrotromby z hyperagregace destiček s následným uzávěrem poškozených arteriol a ischemickým poškozením orgánů. Trombocytopenie je přítomna vždy a vzniká nejčastěji následkem konzumpce trombocytů při nadměrné intraglomerulární koagulopatii. Poškození endotelových buněk vzápětí následuje tvorba fibrinových depozit na stěně glomerulárních kapilár. Na vláknách fibrinu intrakapilárně se poškozují erytrocyty i trombocyty. Vzniká mikroangiopatická anémie s bizarními tvary erytrocytů = schistocyty a trombocytopenie. Poškozené erytrocyty a trombocyty se rychle odbourávají.

Klinický obraz

Typický D + HUS se prezentuje nejčastěji mezi 1,5−3 roky věku dítěte. Charakteristické příznaky představují iniciálně krvavé průjmy, bolesti břicha, horečku, letargii nebo irritabilitu, oligurii, bledost. Soubor těchto příznaků by měl vést ke klinickému podezření na HUS.

Ledviny a GIT jsou nejčastěji postiženými orgány v souvislosti s HUS. Dalšími postiženými orgány mohou být CNS, pankreas a srdce. Postižení GIT může vést k prolapsu rekta, ischemické kolitidě a nekróze s nutností chirurgického řešení. Postižení CNS zahrnuje křeče, bezvědomí, letargii, dráždivost, bolesti hlavy, krvácení, edém mozku. Postižení CNS ve smyslu krvácení je "quoad vitam" prognosticky nejzávažnější. Postižení pankreatu se vzestupem pankreatických enzymů je pozorováno u 10−20 % dětí. Kardiální problematika zahrnuje perikarditidu, myokarditidu, edémy, hypertenzi. Vzácně může dojít k postižení plic, svalů, kůže, sítnice, příušních žláz, jater až k rozvoji MODS. Diagnosu potom potvrzují typické laboratorní nálezy.

Chronologicky prvními příznaky je GIT symptomatologie, po 1−10 dní trvající období latence dochází k rozvoji hemolytické anémie a trombocytopenie s bledostí, ikterem, petechiemi, opětným návratem teploty. Terminálně potom nastupuje oligoanurie, makroskopická hematurie, otoky, hypertenze, ARF.

V případě hemoragických průjmů je nutné sledování pacienta, zejm. monitoring diuézy!

Laboratorní diagnostika

Schistocyty v krevním nátěru

Krevní obraz a nátěr:

• hemolytická anémie s Hb < 100 g/l + retikulocytóza; v krevním nátěru schistocyty,
• trombocytopenie 30 000−100 000;
• leukocytóza s posunem doleva;

Biochemie séra:

• elevace urey, kreatininu, laktát dehydrogenázy, nekonjugovaného bilirubinu, transamináz, amylázy, lipázy, CRP;
• snížení haptoglobinu;
• hyperazotemie;
• hyperkalemie nebo hypokalemie při současných průjmech;
• hyperglykemie, hypoalbuminemie, hypokalcemie;

ABR:

• metabolická acidóza;

Močový sediment:

• hematurie, proteinurie;

Mikrobiologie:

• průkaz verotoxigenní E. coli ve stolici;

Další vyšetření:

• hemokoagulační vyšetření (fibrinogen, D-dimery) – při nekomplikovaném průběhu je v normě;
• direct Coombs – negativní;
• elevace TNFα, IL-8, IL-10.

Diferenciální diagnostika

HUS je charakterizován triádou: hemolytická anémie, trombotická mikroangiopatie a postižení ledvin. Tato forma postihuje věkově kojence, batolata a předškoláky. U větších dětí – školáků a adolescentů se častěji vyskytuje TTP (trombotická trombopenická purpura), tzv. purpura Moschowitzové, která je charakterizována pentádou: horečka, hemolytická anémie, trombotická mikroangiopatie, postižení ledvin a CNS symptomatologie. U této formy, na rozdíl od HUS léčba plazmaferézou a čerstvou mraženou plazmou zlepšuje prognózu onemocnění.

Terapie

Terapeutická strategie HUS se během let významně vyvíjela. V posledních letech je doporučován spíše konzervativní přístup. Terapie steroidy, imunosupresivy, fibrinolytiky, heparinem, antiagregačními léky (aspirin, dipyridamol) nepřinesla efekt. Podání čerstvé mražené plasmy slibovalo úpravu chybějících antitrombotických faktorů a redukci mikroangiopatie. Bohužel studie neprokázaly benefit. Plazmaferéza u D + HUS rovněž není doporučena. Recentní terapeutický algoritmus zahrnuje korekci anémie (při Hb < 60 → resuspendovaný a ozářený erytrocytární koncentrát). Trombocytární ozářený koncentrát podáváme, pokud trombocyty jsou < 10 000, při nutnosti chirurgického výkonu (i zavedení CVK), při manifestním krvácení a současné hodnotě trombocytů < 50 000. Trombocytární koncentrát indikujeme opatrně, neboť trombocyty hrají důležitou roli v patogenezi HUS, někteří autoři předpokládají i zhoršení stavu v souvislosti s podáním trombocytárního náplavu.

Dialýzu indikujeme aktivněji, neboť včas zahájená dialýza zlepšuje prognosu pacientů s HUS.

Důležitým bodem v léčbě zůstává terapie komplikací HUS, tj. podávání antikonvulziv při křečích při postižení CNS, léčba oběhového nebo ventilačního selhání. Antibiotika podáváme jen u prokázané infekce.

V rámci experimentální terapie se zkouší látky obsahující Gb3 ekvivalenty, které by vedly k neutralizaci toxinů ve střevě a monoklonální protilátky proti shiga toxinu.

V léčbě D – HUS podáváme často antibiotika (eliminace vyvolávajícího agens – Pneumococcus), plazmaferéza má v těchto případech dobrý efekt (odstraní protilátky), obvykle vyměňujeme 1−2 plasmatické objemy/24 hod., transfúze erytrocytů + trombocytů (pouze resuspendované, ozářené) při jejich indikaci. Nepodáváme čerstvou mraženou plazmu neboť obsahuje anti-T IgM.

Prognóza

• Mortalita D+ HUS < 5 %,
• morbidita: hypertenze > 50 %, chronická renální insuficience CRF 20−50 %.

Nepříznivá prognóza:

• leukocytóza,
• horečky,
• nutnost dialýzy > 7 dní,
• CNS komplikace,
• vyšší věk.

Odkazy

Související články

• Akutní renální insuficience

Zdroj

• HAVRÁNEK, Jiří: Hemolyticko-uremický syndrom.