Antiagregancia

Antiagregancia jsou skupinou léků, které inhibují primární hemostázu, a tak zabraňují vzniku primárního destičkového trombu (protidestičkové léky). Hojně se využívají hlavně v profylaxi vzniku tepenného trombu. Účinkují především ve fázi aktivace a degranulace krevních destiček.

Nejčastější indikace jsou v primární sekundární prevenci infarktu myokardu, ischemické choroby dolních končetin a primární a sekundární prevenci ischemického iktu a tranzitorní ischemické ataky. Nejčastějším nežádoucím účinkem je krvácení.

Při potřebě ukončení protidestičkové léčby stačí u ireverzibilní blokace COX či ADP receptoru podat náplavy trombocytů. U reverzibilních blokátorů probíhají studie s antidotem pro ticagrelor.

Mechanizmus účinku

Zjednodušené schéma aktivace a agregace krevních destiček

Fyziologie trombocytů

Trombocyty vznikají jako bezjaderné fragmenty megakaryocytů. Obsahují několik typů granul. δ-granula (densní tělíska) jsou tvořena ATP, ADP, Ca2+ a serotonin, α-granula obsahují fibrinogen, PDGF (Platelet Derived Growth Factor), vWF (von Willebrandův faktor), destičkový faktor 4 (fosfolipidy) a λ-granula a lyzosomy. Látky výše popsané se uplatňují při vazokonstrikci v místě poranění, hemokoagulaci i reparaci poškození. Na procesech krevního srážení se uplatňují i destičkové fosfolipidy, které umožňují komplementaci koagulačních faktorů. Inhibicí funkce destiček tedy nepřímo ovlivníme do určité míry i koagulační kaskádu.

Rozlišujeme několik fází primární destičkové hemostázy:

1. Adheze – proces podmíněný vazbou na obnažený cévní kolagen. To zprostředkovává von Willebrandův faktor, který spojí kolagen a destičkový glykoprotein Ib (GP Ib)
2. Aktivace – trombocyty aktivují různé působky, např. kolagen, trombin, ADP a další. Aktivaci destiček provází zvýšení exprese destičkových glykoproteinů GP IIb/IIIa a sekrece různých látek – např. tromboxanu A2. Destičky taktéž mění svůj tvar, aby lépe přilnuly ke kolagenu.
3. Agregace a degranulace – destičky se vzájemně propojují molekulami fibrinogenu a von Willebrandova faktoru (přes GP IIb/IIIa). Degranulací se uvolňuje obsah destičkových granul (viz výše), což vede k tvorbě tzv. bílého trombu.

Farmakologie

Antiagregancia můžeme dělit podle mechanizmu účinku na:

•  ireverzibilní inhibitory cyklooxygenázy (COX) trombocytů a endotelu,
•  inhibitory destičkových receptorů pro ADP,
•  inhibitory receptorů pro fibrinogen (gpIIb-IIIa),
•  inhibitory fosfodiesterázy.

Dominantně působí ve fázi aktivace a degranulace trombocytů. Zástupci různých skupin fungují většinou přes inhibici stabilizačních receptorů tromboxan/prostacyklinové (TP beta) a adenozinfosfátové (typu P2Y12). Dále zasahují do fungování trombinových (PAR-1), serotoninových a dalších receptorů.

Léčiva blokující agregaci a degranulaci zvyšují nabídku cyklických nukleotidů (stimulací syntézy, zpomalením degradace), které přes fosforylaci regulačních proteinů vedou ke stabilizace trombocytu. Blokádou GP IIb/IIIa zase neumožní navázání fibrinogenu.

Ireverzibilní inhibitory COX trombocytů a endotelu

Schéma účinku aspirinu přes inhibici COX-1

Kyselina acetylsalicylová (ASA) je hlavním zástupcem skupiny a zároveň nejčastěji využívaným antiagregans. ASA v organismu blokuje destičkovou cyklooxygenázu, a tím zabraňuje tvorbě protrombotického tromboxanu A2, zároveň ale blokuje syntézu vazodilatačně a antiagregačně působícího prostaglandinu E2 a I2 (především ve vyšších dávkách). Z důvodu kovalentní vazby ASA působí ireverzibilní inhibici a efekt tedy přetrvává po celou životnost trombocytu 5 až 7 dní.

Farmakokinetika

Absorpce a biologická dostupnost z GIT je závislá na nízkém pH (vstřebávána již žaludku, nejlepší účinek při pH do 3,5). Efekt je rychlý, působení je v nižších dávkách omezené na portální řečiště. V játrech zároveň probíhá metabolizace (na ASA s antiflogistickým účinkem, což se uplatní při vyšších dávkách). Pokud je ASA podávána jako enterosolventní tablety či vstřebávání při vyšším pH, je již ve střevě z velké části deacetylována střevními esterázami, což snižuje účinnost. Protidestičkový efekt mají dávky mezi 80–100 mg/den, při vyšších se dostavuje účinek antiflogistický.

Nežádoucí účinky a interakce

Hlavním vedlejším účinkem je zvýšená krvácivost, dále nauzea, zvracení, vzácněji peptické vředy (omezuje enterosolventní forma a současné podávání inhibitorů protonové pumpy, které musíme s dlouhodobou terapií ASA vždy podat). Riziko krvácení z GIT snižuje také eredikace H. pylori u pacientů s pozitivní anamézou vředů a krvácení. Vzácně se setkáváme s alergickými reakcemi (aspirinové astma) a Reyovým syndromem (nepodávat aspirin u dětí do 16 let).

Kontraindikována je tedy ASA při aktivní vředové chorobě, krvácivých stavech, přecitlivělosti na ASA, u dětí do 16 let. Opatrnosti třeba i u pacientů s astma bronchiale.

Při kombinaci s dalšími antiagregans, antikoagulans, NSAID (toxický efekt na stěnu GIT) může být efekt ASA potencován. Zároveň musíme myslet na to, že vyšší dávky ASA vytěsňují některé léky z vazby na plazmatické bílkoviny (např. antidiabetika) a inhibice COX v systémovém řečišti taktéž snižuje účinek některých antihypertenziv. Neděje se tak ovšem v nižších dávkách, které se používají v prevenci tepenné trombózy.

Indikace a zástupci

Hlavní indikací je prevence aterotrombotických příhod, především v sekundární prevenci ICHS, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, CMP a ischemické choroby dolních končetin. Ve vysokých dávkách slouží jako antiflogistikum a analgetikum. U pacientů s velmi vysokým rizikem ischemie je ASA součástí duální antiagregační terapie (DAPT), typicky s blokátorem receptorů pro ADP. Ve specifických případech (např. pacienti s fibrilací síní po PCI a velmi vysokým rizikem aterotrombotických příhod) po omezenou dobu jsou někdy součástí trojkombinace (dvě antiagregans + jedno antikoagulans).

Kyselina acetylsalicylová (ASA), triflusal (preferenčně COX-1, dražší), indobufen (reverzibilní inhibitor, preferenčně COX-1, nedostatečně podložený efekt na morbiditu a mortalitu).

Inhibitory destičkových receptorů pro ADP (P2Y12 inhibitory)

Tato skupina neovlivňuje destičkovou cyklooxygenázu, ale blokuje receptory pro ADP (adenosindifosfát), a tím zabraňuje aktivaci destiček. Ovlivňují společně s aktivátory adenozinových A2 receptorů tzv. purinergní cestu aktivace trombocytů, které se účastní adenozin i fosforylované nukleotidy. Nejvýznamnější je farmakologické ovlivnění P2Y12 receptoru (zvyšuje se v důsledku exprese GP IIb/IIIa). Purinergní signalizace má dvě větve (první přes ADP – aktivační, druhá přes adenozin – inhibiční). Trombus pak tedy neprogreduje do oblastí s intaktním endotelem, protože ten produkuje nukleotidázy hydrolyzující ADP až na adenozin. Vratnou či nevratnou blokádou ADP receptoru docílíme zvýšení aktivity adenylátcyklázy, vzestupu cAMP a inhibice aktivace a agregace trombocytu.

Farmakokinetika

Některé blokují ireverzibilně (klopidogrel, prasugrel, tiklopidin, aneb thienopyridiny), některé reverzibilně (tikagrelor, kangrelor, mají kratší doba působení, rychlé odeznění účinku při vynechání). Nástup účinku závisí na rychlosti dosažení účinné koncentrace aktivní látky, např. kangelor i.v. působí do několika minut, p.o. prasugrel a tikagrelor za desítky minut. U ireverzibilní blokády primární hemostáza ochromena na 2 dny, protidestičkový efekt přetrvává až 5 dní, u tikagreloru odezní do 2 dní (reverzibilní). Prasugrel má dobrou biologickou dostupnost, bioaktivace a eliminace je převážně renální. Klopidogrel je afinní k transportéru glykoproteinu P, absorpce je tedy variabilní. Mateřská látka navíc podléhá v plazmě z většiny hydrolýze a bioaktivaci přes CYP2C19, který je často polymorfní. Až u třetiny populace má prasugrel nedostatečný efekt. Jeho eliminace probíhá přes játra. Tikagrelor má dostupnost kolem 40 %, je málo variablní, kompetitivní inhibici zajišťuje již mateřská látka, eliminace je hepatální.

Nežádoucí účinky a interakce

Hlavními jsou krvácivost a dušnost (stimulace adenozinových receptorů dechového centra + receptory i v srdci, kde působí klinicky nevýznamnou drobou poruchu síňokomorového vedení). Při současném podávání inhibitorů protonové pumpy dochází v důsledku inhibice CYP2C19 ke snížení aktivity klopidogrelu.

Indikace a zástupci

V případě klopidogrelu indikace podobné jako u ASA. Často se podávají v kombinaci s ASA (účinnější kombinace ASA + prasugrelu nebo tikagreloru než ASA + klopidogrel, ale za cenu vyššího nárůstu větších krvácení). Prasugrel a tikagrelor schálení zatím jen po AKS. Poznámka: doporučení se poměrně dynamicky s přibívajícími studiemi mění.

Zástupci: klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, kangrelor.

Inhibitory receptorů pro fibrinogen (GPIIb-IIIa)

GpIIb-IIIa slouží na povrchu destiček jako receptory pro fibrinogen. Blokádou těchto receptorů inhibujeme finální krok aktivace destiček. Mezi látky, které takto působí řadíme abciximab, tirofiban a eptifibatid.

Abciximab je fragment monoklonální chimérické protilátky, který je indikovaný pacientům neodpovídajícím na konvenční terapii a jako prevence kardiálních komplikací při perkutánních intervencích. Tirofiban je nepeptidový antagonista, který je méně často indikován při nestabilní angině pectoris. Obdobné indikace má i cyklický heptapeptid eptifibatid. Význam GPIIb-IIIa inhibitorů klesl po zavedení ticagreloru a prasugrelu do klinické praxe.

Hlavním nežádoucím účinkem je klasicky vyšší krvácivost a riziko rebound fenoménu (po uvolnění z vazby může dojít k agregaci trombocytů).

V současné době se obecně indikují pouze pro akutní trombotické stavy v průběhu koronární intervence.

Aktivátory adenozinových receptorů A2

Účinkují přes inhibici ENT-1 transportéru → snížený transport adenozinu do buněk (hlavně erytrocytů) → zvýšená nabídka a působení adenozinu → stimulace A2 receptorů v trombocytech → stimulace adenylátcyklázy, vzestup cAMP → stabilizace trombocytu. Kromě toho inhibují fosfodiesterázy (ještě více cAMP, cGMP s doprovodným vazodilatačním účinkem)

Indikovány někdy společně s ASA v profylaxi recidivy CMP. Cilostazol funguje jako vazoprotektivum ke zlepšení tolerance chůze v těžších stadiích ICHDK. V porovnání s ASA s klopidogrelem jsou drahé a méně dobře tolerované, takže se moc nepoužívají.

Zástupci: dipyridamol, cilostazol.

Blokátory receptorů PAR-1 pro trombin a serotoninové cesty

Trombin aktivuje destičky přes PAR-1 → blokáda jedna z cest antiagregace + částečně ovlivní i sekundární hemostázu. Zatím jediný zástupce voraxapar (nedostupný v ČR), kompetitivní PAR-1 blokátor, dlouhý poločas plazmatické eliminace (až 10 dní).

Blokátory serotoninového receptoru mají menší význam, v ČR naftidrofuryl – dominuje spíše vazoprotektivní a vazodilatační efekt.

Odkazy

Související články

• Hemostáza
• Kyselina acetylsalicylová
• Procvičování:Antiagregans

Použitá literatura

• LINCOVÁ, Dagmar, et al. Základní a aplikovaná farmakologie. 1. vydání. GALÉN, 2002. 601 s. ISBN 80-7262-168-8.

• HYNIE, Sixtus. Farmakologie v kostce. 2. vydání. Praha : Triton, 2001. 520 s. ISBN 80-7254-181-1.

• WIVIOTT, Stephen D a Philippe Gabriel STEG. Clinical evidence for oral antiplatelet therapy in acute coronary syndromes. Lancet [online]. 2015, vol. 386, no. 9990, s. 292-302, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25777663>. ISSN 0140-6736 (print), 1474-547X.