Nefrotický syndrom

Nefrotický syndrom (NS) je definován jako závažná porucha glomerulární bazální membrány, která vede ke zvýšenému odpadu bílkoviny močí. NS je charakterizován proteinurií s následnou hypoproteinémií, hypoalbuminémií, hypercholesterolémií a otoky. Je nebezpečný zejména svými možnými komplikacemi, kterými jsou infekce, tromboembolické příhody, akcelerovaná ateroskleróza a proteinová malnutrice. Perzistující nefrotický syndrom může progredovat do chronického selhání ledvin. Jedná se o závažný klinický syndrom, který se vyskytuje zejména u dětí, a to 15× častěji než v dospělosti. U dětí je nejčastější příčinou tzv. nemoc minimálních změn glomerulů (MCD). Nefrotický syndrom na podkladě MCD patří k nejčastějším glomerulopatiím dětí (2–3/100 000).

Diagnostická kritéria:

• proteinurie > 3,5 g/24 hodin (více než 2 g/m²/den), (50 mg/kg hmotnosti);
• snížená hodnota plazmatického albuminu (pod 30g/l);
• periferní otoky;
• hypercholesterolemie > 8 mmol/l.

Diagnostická kritéria v pediatrii:

• proteinurie > 1 g/1 m²/24 hod.;
• pokles hladiny albuminu v séru < 25 g/l.

Etiopatogeneze

Neporušený glomerulus

Proteinurie je způsobená poškozením kapilární stěny glomerulu, jehož důsledkem je zvýšená propustnost pro bílkovinné makromolekuly. Pokud ztráty bílkovin do moči převýší proteosyntetickou schopnost jater, dochází k rozvoji hypoproteinemie, hyperlipidemie a otoků.

Kapilární stěnu glomerulu tvoří:

1. fenestrované endotelie;
2. glomerulární bazální membrána (nepravidelná síť molekul kolagenu IV, lamininu, entaktinu) – nepropustí proteiny o molekulové hmotnosti větší než 100–150 kD, její poškození (při chronické glomerulonefritidě, diabetické nefropatii, AA amyloidóze) vede k neselektivní proteinurii;
3. glomerulární epitelové buňky (podocyty) – terminální a nejvíce selektivní bariéra.

Elektrostatická repulzní bariéra (makromolekuly sialoproteinů na povrchu kapilárního endotelu, heparansulfát glomerulární bazální membrány a podokalyxin na povrchu podocytů) neboli aniontový filtr zajišťuje selektivitu podle náboje (neprojde albumin), jeho poškození vede k selektivní proteinurii (albuminurii) – typické pro nefrotický syndrom s minimálními změnami.

Při mírnějším poškození filtrační bariéry procházejí filtrem makromolekuly o nižší molekulové hmotnosti (albumin) – selektivní proteinurie, při rozsáhlejším poškození filtrem procházejí kromě albuminu i látky o vyšší molekulové hmotnosti (např. imunoglobuliny) – neselektivní proteinurie.

5–20 % případů NS je způsobeno monogenně dědičnými onemocněními. Mutace proteinů plazmatické membrány (nefrin, podocin) nebo cytoskeletu podocytů (alfa-aktinin) způsobují kongenitální či familiární nefrotický syndrom.

Patofyziologické mechanizmy klinických projevů:

• zvýšené ztráty albuminu do moči vedou k hypoalbuminémii a tím ke snížení onkotického tlaku, díky čemuž se intravaskulární tekutina přesunuje do intersticia a vznikají otoky;
• ztráty imunoglobulinů do moče vedou ke zvýšené náchylnosti k infekcím;
• trombofilní stav je způsoben sníženým intravaskulárním objemem s hypocirkulací, ztrátami antitrombinu III do moči a provázející trombocytózou;
• hyperlipoproteinémie je následkem stimulace syntézy lipoproteinů v játrech při hypoproteinémii či sníženou aktivitou lipoproteinové lipázy v plazmě z důvodu jejích ztrát do moči.

Pokud není intravaskulární objem výrazně snížen a jde jen o minimální změny glomerulární bazální membrány, je většinou významně zvýšená glomerulární filtrace i efektivní filtrační tlak – hyperfiltrace. Při dalších ztrátách bílkovin se snižuje volum cirkulující krve a klesá glomerulární fitrace – paradoxní „normalizace“ GF při nepříznivém průběhu.

Onemocnění ledvin provázená nefrotickým syndromem

Fokálně segmentální glomeruloskleróza

Diabetická glomeruloskleróza

• Primární glomerulopatie provázené NS:
  • NS s minimálními změnami glomerulů (MCGN) – typicky u dětí od 4 let věku a adolescentů; v 95 % kortikosenzitivní;
  • fokálně segmentální glomeruloskleróza (FSGS) – jen ve 30 % kortikosenzitivní;
  • membranózní nefropatie;
  • hereditární nefropatie (kongenitální nefrotický syndrom finského typu, Denys-Drashův syndrom) – u dětí do 2 let věku.
• Sekundární glomerulopatie provázené NS:
  • diabetická glomeruloskleróza, amyloidóza ledvin, Alportův syndrom, hemolyticko-uremický syndrom;
  • lupusová nefritida, Henochova-Schönleinova purpura, Goodpastureův syndrom, revmatická horečka;
  • kongenitální toxoplazmóza či CMV, EBV infekce, spalničky, varicella;
  • očkování a některé léky (NSA, D-penicilamin).

Klinický obraz

• oligurie, otok horních víček a genitálu → otoky dolních končetin, trupu a horních končetin → ascites, hydrothorax;
• váhový přírůstek, žízeň, snížená diuréza, moč s vysokým obsahem bílkoviny nápadně pění,
• únava, alterace celkového stavu,
• krevní tlak většinou normální.

Komplikace nefrotického syndromu

Infekce,

• příčinou je defektní imunitní odpověď,
• způsobena nejčastěji grampozitivními mikroorganismy (Streptococcus pneumoniae),
• terapii nutno zahájit co nejdříve parenterálními antibiotiky,

Trombembolické komplikace,

• častěji trombózy žilní, typicky trombóza renální žíly (projeví se náhle vzniklou bolestí v boku, zhoršenými renálními funkcemi),
• riziko plicní embolie – antitrombotická terapie u všech pacientů s trombózou renální žíly,
• profylaxe – prevence dehydratace, terapie infekcí, časná mobilizace,

Poruchy metabolismu lipidů,

• v séru zvýšená koncentrace celkového cholesterolu,
• hypertriacylglycerolémie,
• lipidurie s lipidovými válci,
• u pacientů s dlouhodobějším nefrotickým syndromem zahajujeme terapii statiny,

Proteinová malnutrice,

• zřejmá zejména po opadnutí otoků,
• celkový albumin je snížen v důsledku ztrát močí a zvýšené tubulární degradace,
• pacienti s těžkou proteinurií bývají v těžkém katabolismu s velkým hmotnostním úbytkem, který je maskován otoky,
• u nefrotických pacientů doporučen proto zvýšený příjem proteinů, u dětí až vysokoproteinová dieta.

Diagnostika

• vyšetření moči:
  • proteinurie > 3,5 g/24 hodin (více než 2 g/m²/den); (50 mg/kg hmotnosti)
  • poměr proteinurie/kreatinin ve vzorku ranní moči (0,1 g/mmol odpovídá kvantitativní proteinurii 1 g/24 hodin),
  • 24hodinový sběr moči na kvantitativní proteinurii (vyšetření dle Extona),
  • elektroforetické vyšetření moči (odlišení selektivní a neselektivní glomerulární proteinurie).

• biochemické vyšetření krve:
  • hypoproteinémie (normální hladina je 35–50 g/l),
  • hypoalbuminémie (< 20 g/l),
  • hypercholesterolémie (> 8 mmol/l), hypertriacylglycerolémie,
  • natrémie je většinou v normě, může být hypo vlivem hemodiluce,
  • hypokalcémie (snížení Ca vázaného na bílkoviny, ale volná frakce je v normě),
  • sérové hladiny kreatininu a urey jsou zpravidla normální,
• ELFO bílkovin séra: hypoalbuminémie a hypogamaglobulinémie, relativní zvýšení α2-globulinů,
• hematokrit je zvýšen, počet trombocytů je zvýšen,
• vysoká FW,
• mohou být zvýšeny hladiny některých koagulačních faktorů a naopak např. antitrombin III odchází do moči a klesá → to všechno způsobuje zvýšené riziko trombóz;

• renální biopsie je indikována na základě rizikových faktorů, které svědčí pro jinou diagnózu než nemoc minimálních změn glomerulů. Mezi tyto rizikové faktory patří: makroskopická hematurie, věk pod 12 měsíců a nad 15 let, nízká C3 složka komplementu, kožní exantém, závažná hypertenze s mikroskopickou hematurií.;

• • při typickém klinickém obraze u dětí od 1. do 10. roku není biopsie indikována;
  • doporučuje se u dětí nad 10 let a pod 18 měsíců, při makroskopické hematurii, při rezistenci na glukokortikoidy, při poklesu GFR, při hypertenzi;
  • bioptický nález: v 80–90 % nalezneme minimální změny glomerulů;
  • v elektronovém mikroskopu: hypertrofie podocytů, splývání jejich výběžků, BM má normální vzhled.

Diferenciální diagnóza

• erytrocyturie? → nebývá u NS s minimálními změnami a u diabetické nefropatie,
• normální krevní tlak? → NS s minimálními změnami glomerulů,
• SLE? → doplnit imunologické vyšetření (C3, ANA,...),
• susp. AL amyloidóza? → doplnit imunoelektroforetické vyšetření séra na přítomnost paraproteinu,
• vyšetření selektivity proteinurie.

Terapie

• symptomatická:
  • omezení tekutin a strava s omezením soli (sodíku), dostatečný přívod kalcia a vitaminu D,
  • včasná mobilizace, léčba a prevence infekcí, prevence dehydratace a antiagregační léčba (kyselina acetylsalicylová), kontrola arteriálního krevního tlaku,

• kauzální:
  • prednison 60 mg/m²/den 6 týdnů (maximální dávka je 80 mg/denně), v jedné ranní dávce nebo ve 3 sestupných dávkách,
  • poté dalších 6 týdnů léčby prednisonem v dávce 40 mg/m² každý druhý den (alternativní podávání),
  • po 12 týdnech léčby lze prednison vysadit.

• léčba otoků (nutná v případě klinických obtíží nebo v případě oligurie),
  • diuretika nebo i. v. albumin + diuretika,
  • diuretika – nejčastěji furosemid, event. furosemid + hydrochlorothiazid, při extrémních otocích + spironolakton,
  • indikace k podání albuminu podle poměru draslíku a sodíku ve vzorku moči – pokud U_K/U_K + U_Na > 0,6 jde o intravaskulární hypovolemii a je indikováno podání albuminu (1 g/kg v pomalé infuzi, poté i.v. furosemid).

• relaps – objevení proteinurie 100 g·m⁻²·den⁻¹, rychle stoupá, vznikají edémy,
• při neúspěchu kortikoidů – zvažujeme léčbu cytostatiky (cyklofosfamid, chlorambucil – v imunosupresivních dávkách, ne v cytostatických) nebo imunosupresivy (cyklosporin A, azathioprin).

Podle odpovědi na léčbu steroidy rozlišujeme steroid-senzitivní NS a steroid-rezistentní NS. Pacient je považován za steroid-rezistentního, pokud nedosáhne remise během úvodní 6týdenní léčby kortikosteroidy. U steroid-senzitivního NS jsou chlapci postiženi 2× častěji než dívky. U steroid-rezistentního NS je poměr obou pohlaví vyrovnaný.

Prognóza

U NS s minimálními změnami je dobrá, v 95 % je citlivý na kortikoidy. NS s fokálně segmentální sklerózou je často kortikorezistentní a u poloviny pacientů se do 10 let vyvine chronické renální selhání.

Odkazy

Související články

• Nefritický syndrom
• Glomerulonefritidy
• Alportův syndrom
• Glomerulopatie: Glomerulopatie projevující se nefrotickým syndromem
• Diabetická glomeruloskleróza (preparát)

Externí odkazy

• prof. MUDr. Merta, CSc.: Nefrotický syndrom, Urologie pro praxi (2010)
• MUDr. Geier, PhD.: Léčba steroid-senzitivního nefrotického syndromu u dětí, Pediatrie pro praxi (2010)
• prof. MUDr. Tesař, DrSc.: Nefrotický syndrom, Medicína pro praxi (2008)
• MUDr. Geier: Nefrotický syndrom, Pediatrie pro praxi (2001)
• Česká lékařská společnost: Doporučené postupy

Nefrotický syndrom - YouTube video

Zdroj

• BENEŠ, Jiří. Studijní materiály [online]. ©2007. [cit. 2010-04]. <http://www.jirben.wz.cz/>.

Použitá literatura

• HRODEK, Otto a Jan VAVŘINEC, et al. Pediatrie. 1. vydání. Praha : Galén, 2002. ISBN 80-7262-178-5.

• ŠAŠINKA, Miroslav, Tibor ŠAGÁT a László KOVÁCS, et al. Pediatria. 2. vydání. Bratislava : Herba, 2007. ISBN 978-80-89171-49-1.