Cytostatika

Vinca rosea

Druhy chemoterapeutik dle mechanismu účinku:

1. Inhibice mitózy
   • Inhibice polymerace mikrotubulů: vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin)
   • Hyperstabilizace mikrotubulů: taxany (paclitaxel, docetaxel)
2. Inhibice replikace DNA
   • Prekurzory DNA – antimetabolity (S fáze): antifoláty, analogy purinů, analogy pyrimidinů, inhibitory ribonukleotidreduktázy
   • Inhibitory topoizomeráz (S fáze): inhibitory topoizomerázy I, inhibitory topoizomerázy II, inhibitory izomerázy II + interkalátory
   • Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem (po celou dobu buněčného cyklu): alkylační činidla, platinové deriváty, neklasická alkylační činidla, alkylace + interkalace
3. Ostatní
   • Inhibitory enzymů: farnesyltransferázy, cyklindependentních kináz (CDKi), proteasomů, PARP inhibitory

Inhibice mitózy

Inhibice polymerace mikrotubulů

Vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin)

• poprvé získány z barvínku lékařského (Vinca rosea), nyní syntetické
• pevně se váží na buněčné mikrotubuly a blokují jejich funkci
• místem vazby je mikrotubulární protein tubulin, specificky se váží na obě jeho podjednotky (α a β) během S fáze buněčného cyklu
• navázání na tubulin ukončuje formaci mikrotubulů, vyvolává jejich depolymerizaci a rozpuštění mitotického vřeténka
• výsledkem je zástava mitózy
• ovlivňují i mikrotubuly, které umožňují chemotaxi, migraci, intracelulární transport, pohyb organel…

Nežádoucí účinky:

• vinkristin: neurotoxicita (největší z vinca alkaloidů) – parestezie na akrech, porucha svalových reflexů, svalového tonu, motoriky a paralytický ileus, kožní reakce, hypertenze nebo hypotenze, kardiovaskulární poruchy, atrofie očního nervu nebo korová slepota, polyurie, dysurie, porucha sekrece ADH, bronchospazmus, alopecie (vypadávání vlasů) nebývá častá / u hematologických maligních chorob
• vinblastin: neurotoxicita (méně)
• vinorelbin: neurotoxicita (nejmenší), krátkodobá reverzibilní myelosuprese, minimální emetické působení, nitrožilní aplikace může způsobit flebitidu / u ca prsu, plic, hematologické nádory

Hyperstabilizace mikrotubulů

Taxany (paclitaxel, docetaxel)

• cytostatika odvozená od rostlinného alkaloidu taxolu z kůry stromu Taxus brevifola (tis tichomořský), v současnosti se získává semisynteticky z rostlinného prekurzoru, který se získává z jehličí evropského tisu Taxus baccate
• rovněž se váží na mikrotubuly, vazebné místo je ale jiné
• navázání taxanů inhibuje depolymerizaci mikrotubulů, která normálně v buňce nastává na konci buněčného dělení (při přechodu z metafáze do anafáze)
• buňky s nerozloženými tubuly se přestávají dělit a růst
• taxany dobře pronikají do tělesných dutin, příp. do retinové tekutiny (výpotek), nepronikají do CNS, exkrece hepatobiliární cestou

Nežádoucí účinky:

• společné: neutropenie, hypersensitivní reakce způsobené uvolněním histaminu, poruchy srdečního rytmu, alergická reakce může přejít až do anafylaxe, neurotoxicita, retence tekutin, zánět v místě paravenózní aplikace či v průběhu žíly, do níž byla jejich infuze podána
• paclitaxel: neurotixicita (periferní polyneuropatie), alopecie, emetogenní, mukozitida, mentální anorexie, bolesti kloubů, svalů, nekróza při paravenozním úniku / u ca prsu, vaječníků
• docetaxel: granulocytopenie, hypersensitivní reakce, emetogenní, nechutenství, mukozitida, artalgie, myalgie, dermatotoxicita

Inhibice replikace DNA

Prekurzory DNA – antimetabolity (S fáze)

Porovnání metotrexátu a dihydrofolátu

Reakce inhibovaná metotrexátem (redukce dihydrofolátu na tetrahydrofolát)

Antifoláty (analoga kyseliny listové)

Metotrexát

• inhibuje enzym dihydrofolátreduktázu, který je zodpovědný za redukci kyseliny listové na kyselinu tetrahydrolistovou
• po jeho aplikaci se koncentrace tetrahydrofolátu v buňce prudce sníží
• tetrahydrofolát, koenzymem přenášející jednouhlíkaté radikály (metylové, formylové a metylenové skupiny), které jsou potřebné pro syntézu purinových bází a pro opravy NK
• methylentetrahydrofolát je dále potřebný pro přeměnu deoxyuridinmonofosfátu na deoxytymidinmonofosfát
• syntéza NK je tak narušena hned v několika stupních, uvedené mechanismy ale postihují jak nádorové, tak i zdravé buňky
• nádorové buňky by ale měly být postiženy více, protože je v nich intenzivnější proces polyglutamylace (vázání glutamylových skupin na metotrexát), polyglutamylové formy metotrexátu mají větší afinitu k dihydrofolátreduktáze
• antidotum je leukovorin-kyselina tetrahydrolistová

Nežádoucí účinky:

• toxické projevy hlavně na endotelových a epitelových tkáních (sliznice, kůže), na kůži může způsobit fotosenzibilitu, svědění, exantém, toxickou kožní reakci a zcela výjimečně Lyellův syndrom, alopecie, zvracení, průjem, toxická mukozitida, intestinální krvácení, ulcerace sliznice dutiny ústní i celého zažívacího traktu, působí toxicky na gonády, pokles neutrofilů a trombocytů, dlouhodobé podávání malých dávek může způsobit jaterní poškození (fibróza) osteoporózu, vysoké dávky mají přímou nefrotoxickou aktivitu / u osteogenního sarkomu, imunosupresivní indikací je psoriáza, psoriatická a revmatoidní artritida

Pemetrexed

• je podobný kyselině listové – inhibuje:
  1. dihydrofolátreduktázu
  2. thymidylát syntázu (deoxyuridin + N5, N10 metyl 4HF → dTMP)
  3. glycinamid ribonukleotid formyltransferázu

Leukovorin (kyselina folinová)

• derivát metabolitu kyseliny tetrahydrolistové (redukované formy kys. listové)
• zdroj tetrahydrofolátu – nevyžaduje aktivitu DHFR
• používá se při vysokých dávkách metotrexátu nebo s 5-FU (zvýšením aktivity některých enzymů zvyšuje účinek) – ca GIT

Analogy purinů

Účinkují:

1. inhibicí adenosin deaminázy – Pentostatin
2. thiopuriny inhibují syntézu a metabolismus purinů – Merkaptopurin

Nežádoucí účinky:

• myelosuprese, toxické poškození sliznic, zažívací potíže (stomatitida, průjem), reverzibilní hepatotoxicita / u akutní lymfatické leukémie a jiných maligních lymfoproliferativních nemocí

• 

  Merkaptopurin

• 

  Pentostatin

Analogy pyrimidinů

5-fluorouracil

5-fluorouracil (5-FU), capecitabin, gemcitabin

• inhibují thymidylát syntázu (5-FU, Capecitabin) – Ca GIT
• inhibují DNA polymerázu
• inhibují ribonukleotidreduktázu (Gemcitabin) – ca pankreatu
• inhibují metylaci DNA

Nežádoucí účinky:

• 5-FU: mukozitida, myelosuprese, alopecie, fotosenzitivita, hand-foot syndrom, hyperpigmentace / u ca plic, prsu, GIT
• capecitabin: jen výjimečně myelotoxicita a alopecie, nevolnost, zvracení, průjem
• gemcitabin: myelosuprese, chřipkové příznaky, méně často mukozitida a hepatotoxicita, emetický potenciál není výrazný, alopecie při monoterapii není častá, nefrotoxicita s proteinurií a hematurií, dušnost či bronchospazmus jsou řídké

Inhibitory ribonukleotidreduktázy

Hydroxyurea

Hydroxyurea

• sloučenina chemicky podobná močovině
• v buňce blokuje enzym ribonukleotidreduktázu, který je zodpovědný za konverzi ribonukleotidů na odpovídající deoxyribonukleotidy
• zablokováním tohoto enzymu se zastaví tvorba deoxyribonukleotidů
• inhibuje však i syntézu pyrimidinů
• uvedené mechanismy poškozují buňky hlavně v S-fázi

Nežádoucí účinky:

• myelotoxicita, exantémy, hyperpigmentace, zažívací problémy, nevolnost, zvracení, anorexie, zvýšení jaterních transamináz, hyperbilirubinemie, neurologické problémy, únava, poruchy mikce, funkce ledvin, horečka, akutní pneumonitida, pigmentové proužky na nehtech

Inhibitory topoizomeráz (S fáze)

Inhibitory topoizomerázy I

Topotecan – ca ovárií + SCLC

Irinotecan – ca colon

Inhibitory topoizomerázy II

Etoposid – ca plic, testikulární nádory…

Inhibitory topoizomerázy II + interkalátory

Ukázka interkalace do DNA

Antracykliny (antracyklinová ATB)

• produkovány kmeny bakterií Streptomyces
• kromě inhibice topoizomerázy II působí též interkalačně

Doxorubicin, Epirubicin – ca prsu, ovárií, hematologické malignity…

Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem (po celou dobu buněčného cyklu)

Alkylační činidla

• ve své struktuře obsahují reaktivní alkylové skupiny (elektrofilní), tyto elektrofilní skupiny atakují negativně nabité (nukleofilní – bohaté na elektrony) části molekul
• nukleofilní skupiny představují ta místa molekul, kde jsou atomy kyslíku, dusíku nebo fosforu (jde o aminoskupiny, imidazolové, karboxylové, sulfhydrilové či fosfátové skupiny)
• elektrofilní skupina vytváří nukleofilní kovalentní vazbu
• alkylace DNA způsobuje mnoho defektů, odloučení purinové báze, zlomy v jednom či ve dvou vláknech DNA, vnitřní vazby v řetězci či mezi řetězci, tím se poškodí genetická informace buňky a není-li zavčas opraven, buňka umírá
• účinnost alkylačních cytostatik je tedy závislá na aktivitě reparačních mechanismů jednotlivých buněk
• např. cyklofosfamid – užívaný u hematologických malignit, silné imunosupresivum

Nežádoucí účinky:

• obecně: Tím, že jsou schopna zabíjet i pomalu proliferující nádorové buňky, poškozují také pomalu proliferující kmenové buňky krvetvorby, způsobují dlouhodobé a někdy trvalé poškození. Dále amenorea, oligospermie vedoucí k trvalé neplodnosti, mutagenní a karcinogenní působení, které může způsobit akutní leukémii nebo myelodysplastický syndrom
• cyklofosfamid: myelosuprese, uroteliální toxicita, zvracení, alopecie, poškození ledvin, plicní fibróza, porucha sekrece ADH, přechodný DM

Platinové deriváty

Cisplatina, karboplatina, oxaliplatina

• nealkylují v pravém slova smyslu – nemají alkylovou skupinu – pouze podobný účinek jako alkylační činidla
• váží se s DNA za vzniku interkalačních vazeb znemožňujících replikaci a reparační pochody
• základem kombinovaných chemoterapeutických režimů mnoha solidních tumorů (sarkomy, ca vaječníků, ca plic…)

Nežádoucí účinky:

• cisplatina: silně nefrotoxická, poškozuje tubulární funkce, což se projevuje poklesem glomerulární filtrace a izolovanými ztrátami Mg, které mohou vést až k tetanii, periferní neuropatie a poškození sluchu, poškození Cortiho orgánu je ireverzibilní, výpad sluchu pro vysoké tóny je běžný, poškození zrakového nervu, kortikální slepota či edém papily jsou výjimečné, emetogenní efekt
• karboplatina: méně neurotoxická, útlum krvetvorby, ototoxicita méně, alopecie, méně emetogenní, dermatitida, mukozitida, alergické reakce, svědění kůže, změny chuti
• oxaliplatina: senzorická neuropatie (dysestezie končetin, obličeje a úst), poruchy polykání, nevolnost, zvracení, není nefrotoxická a ototoxická

• 

  Cisplatina

• 

  Karboplatina

• 

  Oxaliplatina

Neklasická alkylační činidla

Dacarbazine – maligní melanom, hematologické malignity

Temozolomid – glioblastom G IV

Alkylace + interkalace

Bleomycin

• glykopeptidové ATB
• produkt streptomycet
• HD, testikulární nádory

Mitomycin

• produkt streptomycet
• ca prsu, ca močového měchýře…

Ostatní

Inhibitory enzymů

Inhibitor farnesyltransferázy

Tipifarnib (FTaseI)

• brání přichycení Ras proteinu do buněčné membrány
• bohužel zablokováním farnesyltransferázy může být Ras (K i N) modifikován i geranylgeranyltransferázou
• blokace obou cest ↑↑↑ toxicita
• ve fázi klinického výzkumu

Inhibitory cyklindependentních kináz (CDKi)

Seliciclib

• preferenčně inhibuje CDK2, 7 a 9
• in vitro aktivuje apoptózu maligních buněk
• ve fázi klinických studií v indikaci NSCLC a leukémie

Inhibitor proteasomů

Bortezomib

• inhibitor proteasomu (inhibuje jeho chymotrypsin-like proteolytickou aktivitu)
• vede k zástavě buněčného cyklu stabilizací negativních regulátorů buněčného cyklu (nejsou degradovány) → indukce apoptózy
• prokázaná účinnost u myelomu a lymfomu z plášťových buněk

 Podrobnější informace naleznete na stránce Inhibitory proteazomu.

PARP inhibitory

Poly ADP Ribose Polymerase inhibitor

• PARP se spolu s produktem genů BRCA1/2 podílí na reparaci jednořetězcových a dvouřetězcových zlomů DNA
• více účinný u nádorů s mutací v BRCA1/2

Olaparib

• povzbuzující výsledky u hereditární formy ca prsu, ca vaječníků a ca prostaty

Nezařazené

Trabectidin

• izolován ze sumek
• indikace: sarkomy měkkých tkání
• ne zcela vyjasněný mechanismus účinku
• zdá se, že redukuje molekulární O₂ za vzniku superoxidu auto-redoxním dějem v blízkosti DNA → poškození

Tensirolimus

• specifický inhibitor mTOR (mammalian target of rapamycin) kinázy, která modifikuje prorůstové signální molekuly
• při nadměrné aktivaci ↑ cyklin D a HIF – stimulace VEGF
• u ca ledvin, kde má často zvýšenou aktivitu

Oblimersen

• blc2 antisense oligonukleotid – blokuje produkci BCL2 proteinu – inhibitoru apoptózy
• ve fázi klinického výzkumu

Odkazy

Související články

• Protinádorová terapie
• Nežádoucí účinky cytostatické léčby

Externí odkazy

• Leukoencefalopatie indukovaná cytostatickou léčbou

Použitá literatura

• přednáška z patobiochemie MUDr. Matějů
• ADAM, Zdeněk, Jiří VORLÍČEK a Jana KOPTÍKOVÁ, et al. Obecná onkologie a podpůrná léčba. 1. vydání. Praha : Grada, 2003. 788 s. s. 346. ISBN 80-247-0677-6.