Metylace DNA
Metylace DNA hraje roli v diferenciaci, X inaktivaci, imprintingu, podílí se na udržení struktury chromatinu a slouží k supresi parazitické DNA.
Výskyt a funkce metylace[upravit | editovat zdroj]
Metylace postihuje téměř výlučně cytosin (v pozici C5) v dinukleotidu CpG (CpG = Cytosin-fosfát-Guanin). Tyto dinukleotidy v kódujících částech genomu jsou potlačeny, pravděpodobně vymizely v evoluci v důsledku velké mutability metylovaného cytosinu. Vyskytují se hojně v repetitivních sekvencích a tzv. ostrůvky CpG jsou akumulované CpG dinukleotidy, které se často vyskytují v oblasti promotoru. Asi 60 % genů má promotory asociované s těmito CpG ostrůvky. Ty jsou nemetylovány u aktivních genů, zde se váží transkripční faktory. Metylace této oblasti je spojena s inaktivací genů, buď metylace brání vazbě transkripčních faktorů, nebo umožňuje vazbu inhibičních komplexů, obsahujících histon deacetylázy a další faktory, které vedou k přestavbě chromatinu do inaktivní podoby. Vazba metylované DNA a inhibičního komplexu (obsahujícího histon deacetylázy) je zprostředkována vazebnými proteiny, jako např. MeCP2. Gen kodující tento protein MeCP2 je mutován u progresivního neurologického postižení – Rettova syndromu. Metylace je zajištěna enzymaticky metyltransferázami, z nichž Dnmt1 je tzv. udržovací metyltransferáza, která metyluje nově vzniklý řetězec DNA při replikaci dle metylačního vzoru starého řetězce, Dnm3a,b jsou de novo metyltransferázy.
Preimplantační metylace[upravit | editovat zdroj]
Metylace je reversibilní proces, během ontogeneze jedince dochází ke změnám v metylaci. Na samém počátku embryonálního vývoje, v době prvních dělení zygoty, dochází ke globální demetylaci genomu. Tato demetylace je aktivní enzymatický proces (demetylázy) v samčím genomu (DNA spermie je více metylována než DNA vajíčka), samičí genom je demetylován postupně během prvních dělení zygoty absencí udržovací metylace. Demetylace pravděpodobně vede k aktivaci genů pro časný embryonální vývoj. Nová metylace začíná již před implantací, po implantaci je dokončena.
Poruchy metylace[upravit | editovat zdroj]
Změny metylace jsou také spojeny s maligním procesem, kdy dochází ke globální hypometylaci genomu, zvl. repetitivních sekvencí, a ke specifické hypermetylaci některých genů. Hypometylace vede ke genomové nestabilitě a k dalším genetickým změnám, mutacím, chromozomálním aberacím. Hypometylace také vede k aktivaci imprintovaných protoonkogenů. Hypermetylace CpG promotorů tumor supresorových genů (např. Rb1, BRCA1), reparačních genů (např. hMLH1), inhibitorů angiogeneze (např. THBS1) vede k jejich inaktivaci. Stejné změny metylace genomu – globální hypometylace a gen specifická hypermetylace jsou i průvodním jevem stárnutí, což je jedna z příčin souvislosti vyššího věku s nádory.
Odkazy[upravit | editovat zdroj]
Související články[upravit | editovat zdroj]
Zdroj[upravit | editovat zdroj]
- Text převeden se souhlasem RNDr. Zdeny Polívkové – 3. LF UK
