Mechanismus hyperglykémií indukovaného poškození tkání
Dlouhotrvající hyperglykémie nastává při inzulinové rezistenci nebo při diabetes mellitus. Vede k pozdějším komplikacím, které snižují délku a kvalitu života.
Mechanismy působení hyperglykémie
Polyolová cesta
Glukóza, katalyzovaná aldózareduktázou, se přemění na sorbitol (NADPH → NADP+). Zvýšená spotřeba redukovaných koenzymů způsobí nedostatečnou regeneraci glutathionu (snížení antioxidační ochrany, zvýšení oxidačního stresu).
Sorbitol nemůže přecházet skrz plazmatickou membránu. Tím mění osmolaritu buněk a dochází ke vzniku edému. Může se přeměnit na fruktózu, za vzniku redukovaných koenzymů (NAD → NADH).
Za fyziologické situace slouží polyolová cesta k odstranění toxických aldehydů.
Tvorba superoxidu
Nadbytečné množství redukovaných koenzymů (vzniklých při přeměně sorbitolu na fruktózu) způsobí blok komplexu III v mitochondriích. Koenzym Q zůstává redukovaný a dochází ke vzniku superoxidu.
Superoxid aktivuje jaderné poly-ADP-ribózy-polymerázy (PARP), které vedou k akumulaci metabolitů glykolýzy. Zároveň aktivuje polyolovou, hexosaminovou i PKC cestu. To vede ke zvýšení cévních komplikací.
Hexosaminová cesta
Uvnitř buněk dochází k přeměně glukózy na glukosamin-6-fosfát, který se dále mění na UDP-N-acetyl-glukosamin. Váže se na serinová a threoninová rezidua a modifikuje transkripční faktory. Následkem toho dochází ke zvýšené expresi prozánětlivých a prokoagulačních faktorů.
Cesta proteinkinázy C
Dihydroxyaceton vznikající v průběhu glykolýzy se přeměňuje na glycerolfosfát, potažmo na diacylglycerol, který aktivuje proteinkinázu C. Působení PKC se projeví zvýšenou koagulací, vazokonstrikcí a tím uzávěrem cév, který vede k ischémii. Dále působí prozánětlivě a poškozuje proteiny a DNA.
- Ischémie
- Zvýšená produkce endotelinu (ET-1), snížená tvorba oxidu dusnatého (eNOS) – vazokonstrikce, hypertenze.
- Zvýšená produkce inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1) – snížení fibrinolýzy (zvýšená hemokoagulace).
- Zvýšená produkce růstového faktoru (TGF-β) – tvorba kolagenu a fibronektinu (uzávěr cév).
- Zánět a poškození tkání
- Již zmíněný PAI-1.
- Zvýšená exprese nekrotizujícího faktoru (NF-κB) – podmiňuje tvorbu cytokinů a růstových faktorů.
- Zvýšené množství NADPH-oxidáz – vzestup ROS (oxidativní poškození tkání).
Zvýšená tvorba angiogenetického VEGF (vascular endothelial growth factor) způsobí angiogenezi v některých orgánech (např. sítnice – retinopatie).
Cesta AGEs
Konečné produkty pokročilé glykace (AGEs) vznikají při reakci karbonylové skupiny redukujícího sacharidu s aminoskupinou bílkoviny. AGEs pak interagují s RAGE, čímž spouští tvorbu cytokinů a růstových faktorů.
Podrobnější informace naleznete na stránce Tvorba AGEs.Molekulární podklad orgánových změn při dlouhotrvající hyperglykémii
Poškození zraku
Nahromaděním sorbitolu v oční čočce dochází k zadržování vody, která omezuje transparentnost čočky (zakalení čočky, katarakta).
Zhoršení vedení vzruchů neurony
Nahromadění sorbitolu ve Schwannových buňkách a v neuronech narušuje vedení axonem (polyneuropatie). Poškozuje především vegetativní řízení, reflexy a čití. Buňky produkují proti edému kompenzačně myoinositol, který jim pak ovšem chybí pro jiné funkce.
Oslabení imunitního systému
Buňky, které neabsorbují v dostatečné míře glukózu, se v důsledku extracelulární hyperosmolarity svrašťují. U lymfocytů vede svrašťování k omezení jejich funkce, jako je například tvorba superoxidu (důležité pro imunitní obranné reakce).
Pacienti s diabetem vykazují zvýšený sklon k infekcím, jako například infekce kůže (furunkl) nebo ledvin (polynefritis). Infekce potom zvyšují potřebu inzulinu, protože vedou k většímu uvolňování jeho antagonistů.
Tromboembolické komplikace
Hyperglykémie podporuje tvorbu plazmatických proteinů obsahujících sacharidy (fibrinogen, haptoglobin, α2-makroglobulin, koagulační faktory V a VIII). Takovým způsobem se může zvýšit pohotovost ke srážení, viskozita krve a tromboembolické riziko.
Diabetická angiopatie a její vliv na orgánové systémy
Vazbou glukózy na volné aminoskupiny proteinů a následným nevratným přeskupením vznikají AGEs (advanced glycation end products), které se více vyskytují ve stáří. AGEs se váží na receptory buněčné membrány a mohou tím podporovat ukládání kolagenu v bazálních membránách cév. Tvorba pojivové tkáně je částečně stimulována TGF, navíc vlákna kolagenu mohou být měněna glykací. Obojí změny způsobují ztluštění bazálních membrán se sníženou propustností a zúžením lumina (mikroangiopatie).
- Porucha sítnice
Na sítnici oka vznikají jako následek mikroangiopatie změny, které mohou nakonec vést k oslepnutí (retinopatie).
- Porucha ledvin
V ledvinách vzniká glomeruloskleróza (Kimmelstielův-Wilsonův syndrom), která může vést k proteinurii, poklesu GF zánikem glomerulů, hypertenzi a insuficienci ledvin. Na základě vysoké koncentrace AMK v plazmě vzniká hyperfiltrace dosud intaktních glomerulů, které jsou tím rovněž poškozeny.
- Poruchy kardiovaskulárního systému
Hypertenze podporuje (ve spojení se vzestupem VLDL v krvi a zvýšenou koagulační pohotovostí) vznik makroangiopatií, které mohou vést k dalšímu poškození ledvin, srdečnímu a mozkovému infarktu a k uzavření periferních cév.
- Poruchy v erytrocytech
Glukóza může reagovat s hemoglobinem HbA na HbA1c, jehož zvýšená koncentrace v krvi nasvědčuje už déle trvající, popřípadě opakované hyperglykémii. HbA1c vykazuje vyšší afinitu ke kyslíku než HbA, a proto jej na periferii hůře uvolňuje. Trvající nedostatek inzulinu vede k poklesu 2,3-bisfosfoglycerátu (BPG) v erytrocytech, který jako alosterický regulátor hemoglobinu snižuje jeho afinitu ke kyslíku. Nedostatek BPG má tedy za následek také zvýšenou afinitu HbA ke kyslíku.
- Poruchy u těhotných
U diabetických rodiček se ve větší míře rodí hypertrofičtí novorozenci, následkem zvýšené koncentrace AMK v krvi, která by mohla vyvolat větší sekreci somatropinu (STH).
Mezi pozdní komplikace diabetu patří diabetická makroangiopatie, která je totožná s aterosklerózou u nemocných bez diabetu a diabetická mikroangiopatie.
Albuminurie
Močová exkrece albuminu fyziologicky nepřesahuje 30 mg/24 hodin (tj. 20 μg/min nebo asi 15–20 mg/l)[1]. Běžnými testy na proteinurii (pomocí diagnostických proužků, zkouškou s kyselinou sulfosalicylovou) však lze prokázat bílkovinu, až když koncentrace albuminu přesáhne asi 150 mg/l, tj. když je prakticky 10× zvýšená[2]. Ztráty menších množství albuminu (30–300 mg/24 hod) jsou prokazatelné imunochemickými metodami.
Screeningové vyšetření albuminurie je cenné zejména u pacientů trpících diabetem mellitus 2. typu, ale i u ostatních poruch metabolismu glukózy a u hypertoniků. Nález malých množství albuminu v moči je časnou známkou komplikací těchto onemocnění, zejména diabetické či hypertenzní nefropatie a vaskulopatie, a bývá důvodem k zintenzivnění léčby.
Zvýšení albuminurie je velmi citlivým ukazatelem poškození glomerulárního aparátu. Je to dáno tím, že albumin v malém množství prochází glomerulární membránou i fyziologicky. Za normálních okolností je ovšem téměř zcela resorbován v proximálních tubulech. Kapacita tubulární resorpce albuminu je však prakticky vyčerpána už při fyziologické filtraci albuminu; jakékoliv zvýšení koncentrace této bílkoviny v glomerulárním filtrátu proto vede k rychlému nárůstu koncentrace albuminu v definitivní moči[2].
| Albuminurie | |||
|---|---|---|---|
| mg/24 hod | μg/min | mg/mmol kreatininu | |
| norma | < 30 | < 20 | < 3,5 |
| zvýšená albuminurie | 30–300 | 20–200 | 3,5–35 |
| detekovatelná proteinurie | > 300 | > 200 | > 35 |
Pro monitorování progrese onemocnění a řízení léčby je třeba albuminurii kvantifikovat přesněji. Stanovuje se albumin v moči sbírané přes noc a ztráty se přepočítávají na μg albuminu za minutu. Hodnoty menší než 100 μg/min obvykle odpovídají reverzibilnímu poškození, které může být ovlivněno pečlivou kompenzací diabetu a arteriální hypertenze[1].
Jinou možností je stanovení albuminu v prvním vzorku ranní moči a vypočítání poměru albumin/kreatinin. Fyziologicky se tento index pohybuje kolem 2,8–22,8 g albuminu na mol kreatininu[2].
Aby mělo vyšetření albuminurie výpovědní hodnotu, je třeba vyloučit uroinfekci.
