Hepatitida B

Virus hepatitidy B
Hepadnaviridae
VHB v elektronovém mikroskopu
Typ NK	dsDNA
Zdroj	člověk (s akutní i chronickou infekcí)
Přenos	parenterálně (krví a krevními deriváty, mezi intravenózními narkomany), pohlavní styk, vertikálně (během porodu nebo krátce po něm)
Výskyt	kosmopolitní
Onemocnění	virová hepatitida B (akutní a chronická)
Diagnostika	sérologie (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, HBeAg), PCR (HBV DNA)
Terapie	symptomatická u akutní VHB, lamivudin (těžce probíhající infekce), chronická VHB pegylovaný IFN-α-2a, IFN-α, lamivudin, telbivudin, adefovir dipivoxil
Očkování	rekombinantní podjednotková vakcína (v ČR součást hexavakcíny), kombinovaná vakcína proti VHB a VHA, pasivní imunizace specifickým Ig (u novorozenců HBsAg pozitivních matek, akutně dialyzovaných, při znásilnění, současně se podává i vakcína proti VHB)

Původcem je HBV, což je DNA virus (Hepadnaviridae). Hepatocyty se rozpadají cytotoxickým působením T a NK buněk (rozpoznají antigen viru navázaný na povrchu hepatocytu). Nositelem viru je 5 % populace. Jedná se o jedno z nejzávažnějších virových onemocnění člověka – každý pátý nosič umírá na cirhózu, každý devátý na hepatocelulární karcinom. Přenáší se krví a tělesnými tekutinami (sexuální přenos). Inkubační doba je 30–180 (nejčastěji 60–90) dní.

Antigeny

• HBsAg (surface, Australský Ag) – 3 podtypy. Umožňuje průnik viru do hepatocytu. Jeho průkaz je známkou přítomnosti viru v organismu (v jakémkoli období infekce, u hepatitidy akutní i chronické – v replikační i integrační fázi).
• HBcAg (core antigen) – protein obaluje DNA viru. Prokazatelný na membráně hepatocytu (imunofluorescence v biopsii), kde je vystaven ve vazbě na MHC I a rozpoznáván TC a NK buňkami. Prokazatelný pouze v období replikace (akutní a chronická replikační fáze).
• HBeAg (envelope antigen) – část HBcAg, která je vylučována pouze během replikace viru (u tzv. wild type virů), jsou možné i mutanty, které HBeAg netvoří, ukazuje na aktivní replikaci viru v jaterní buňce (u akutní a chronické replikační hepatitidy), je známkou vysoké infekciozity nemocného.

Protilátky

• Anti-HBs – neutralizační (vazbou na HBsAg na povrchu viru brání jeho vstupu do buňky), je v séru osob, které někdy v životě prodělaly HBV infekci (pak bývají přítomny i anti-HBc a anti-HBe), anebo u osob očkovaných (isolovaná anti-HBs positivita).
• Anti-HBc – nejspecifičtější a nejcitlivější protilátka u HBV infekce – je přítomna při jakékoli exposici viru (je stopou, kterou po sobě virus v organismu zanechá).
• Anti-HBe – bývá po prodělané infekci (nikoli v období aktivní replikace viru, kdy převažuje HBeAg).

V séru nakažených osob nebo osob po prodělané infekci se prokazuje buď příslušný antigen nebo protilátka, vždy ten, který je v nadbytku a ne vázaný v imunokomplexech.

	HBsAg	anti-HBs	HBeAg	anti-HBe	IgG anti-HBc	IgM anti-HBc	HBV DNA
Akutní VH B	+	–	+	–	+	+	+
Chronická VH B-aktivní replikace	+	–	+	–	+	+/–	+
Chronická VH B-inaktivní nosičství	+	–	–	+	+	–	–
Prodělaná infekce	–	+	–	+	+	–	–
Úspěšná vakcinace	–	+	–	–	–	–	–

V období aktivního zánětu (akutní hepatitida B a chronická hepatitida v replikační fázi) jsou tedy prokazovány HBsAg a HBV DNA (PCR) jako známky přítomnosti viru a dále anti-HBc (s přítomností HBcAg v membráně hepatocytů) a HBeAg. Při inaktivním nosičství není prokazatelná HBV DNA, v membráně hepatocytů nejsou HBcAg, tudíž se ani neprokazují HBeAg (jsou však protilátky anti-HBc a anti-HBe) – serokonverse HBeAg – anti-HBe. Po prodělané infekci se prokazují jen protilátky, nikoliv antigeny (serokonverse HBsAg – anti-HBs, HBeAg – anti-HBe).

Etiopatogeneze

Světová prevalence hepatitidy B

Hepadnavirus, má reverzní transkriptázu. Jeho genom je částečná dvoušroubovice cirkulární DNA.

Genom je jedinečný, každá část DNA něco kóduje (i víc věcí než jednu).

• HBcAg („core“) – nukleokapsidový protein, má před sebou ještě část DNA tzv. pre-core, když se to přeloží celé (pre-core + core), vznikne HBeAg.
• HBsAg („surface“) – dává ho na membránu hepatocytů, je na obalu viru a mnoho tohoto antigenu produkují hepatocty volně do oběhu.
• DNA polymeráza – reverzní transkriptáza, zabírá většinu genomu.
• HBX – protein z regionu X, je nezbytný pro virovou replikaci, funguje jako transkripční transaktivátor virových genů, ale i mnoha hostitelských promotorů. Předpokládá se, že hraje roli při vzniku hepatocelulárního ca.

Průběh infekce

Často probíhá inaparentně, hlavně u dětí a imunodeficientních pacientů.

Laboratorní diagnostika HBV

Akutní infekce

Eliminace imunitním systémem v 85–90 %. Virus se dostává krví do jater. Pomocí HBsAg vstupuje do buňky, kde se v jádrech hepatocytů replikuje. Do séra se uvolňuje HBsAg a HBeAg. Na povrchu buňky je vázán HBcAg, který je rozpoznán imunokompetentními buňkami, které navozují lýzu postižených hepatocytů. Uvolňování virionů do oběhu a napadání dalších hepatocytů, uvolňování enzymů (transaminasy – vzestup ALT a AST v séru), snížení schopnosti jater vylučovat bilirubin (hyperbilirubinemie až hepatocelulární ikterus). Při nadměrné imunitní odpovědi fulminantní hepatitida s akutním jaterním selháním.

Chronické stadium

10–15 %. V závislosti na úspěšnosti imunitní odpovědi nastávají dvě situace. Replikační – stálá zánětlivá aktivita (množení viru s HBcAg na povrchu hepatocytů, které jsou lyzovány lymfocyty) – může přejít do jaterní cirhózy až karcinomu. V této fázi je nemocný vysoce infekční, jsou zvýšené hodnoty JT. Dále integrační – pokles zánětlivé aktivity (zastavení množení viru, HBcAg vymizí z membrány hepatocytů, virová DNA se integruje do genomu hepatocytů) – tzv. nosičství, infekciozita je menší, ale nikoli nulová, jaterní testy (transaminasy) se normalizují.

Při perinatálním přenosu probíhá u dítěte kvůli nezralému imunitnímu systému infekce vždy chronicky s rizikem vzniku karcinomu po dvacátém roce věku. Nutno jej očkovat pasivně po porodu (týká se všech novorozenců HBsAg positivních matek), po týdnu očkovat aktivně a pak teprve může matka dítě kojit.

Akutní hepatitida B

Prodromální stádium trvá až několik týdnů, často se vyskytuje artralgie či vyrážky. Žloutenka trvá déle než u VHA. Mohou být přítomny artralgie a svědivá vyrážka způsobené cirkulujícími imunokomplexy. Nejhorší komplikací je rozvoj jaterního selhání – hlavně u starších a vyčerpaných.

Do chronicity vede 90 % novorozeneckých, 30–40 % dětských, 5–10 % dospělých. Fulminantní forma – asi u 1 z 1000, většinou ženy, pacient umírá během 10 dnů na jaterní kóma způsobené velice rychlou destrukcí hepatocytů cytotoxickými T lymfocyty.

Chronická hepatitida B

Projeví se buď jako následek akutní nebo primárně – bez zjevné akutní fáze.

Dle histologie rozlišujeme:

• benigní formu – perzistující hepatitida (pacient má mírné klinické obtíže, lehce zvýšené jaterní testy, není infekční);
• progredující formu – agresivní hepatitida (pacient má značné klinické obtíže, zhoršené jaterní funkce, v krvi má HBsAg a HBeAg, ale chybí mu protilátky, virus se množí a je i v krvi, průběh i prognóza jsou vážné, riziko cirhózy a hepatocelulárního karcinomu, je infekční).

Dle aktivity viru rozlišujeme:

• replikační fázi – množí se v hepatocytech;
• integrovaná fázi – latentní uložení v genomu.

Při replikaci vznikají různé mutanty viru:

• precore mutanta – netvoří HBe antigen – častěji jaterní selhání, rychlejší cirhóza, málo citlivá na interferon;
• pak při léčbě se vyselektuje jen ta defektní mutanta, s léčbou začít pokud možno dříve než se ta mutanta vytvoří.

Asymptomatické nosičství VHB

Nemá klinické, biochemické ani bioptické příznaky. Projevuje se jen přítomnost HBsAg v séru. Může spontánně vymizet, ojediněle se z toho může vyvinout chronická VHB. Proto se takovýto objevivší se pacient dispenzarizuje. Zjistíme HBeAg a anti-HBe, abychom zjistili aktivní replikaci viru, zjišťujeme ALT.

Nebezpečí v těhotenství – 90% riziko, že během porodu nakazí dítě, proto se provádí vyšetření na HBsAg u všech těhotných. V případě pozitivity je novorozence nutné do 12 hodin pasivně imunizovat.

Diagnostika

Před rozvojem ikteru jsou zvýšené transferázy. Provádí se sérologie pomocí ELISA. Jako první známka nákazy se v séru objevuje HBsAg (i několik týdnů před ostatním), který v průběhu uzdravování ze séra mizí. Když se nedá prokázat HBs (u malého množství VHB), zjistíme IgM proti HBc. Vyšetření replikační či integrované fáze chronické VHB je e antigen – HBe a IgM proti ní svědčí o replikační fázi.

Pokud dojde k vymizení HBeAg, klesá infekciozita pacienta. Dochází k vzestupu virové DNA polymerázy v séru. Anti-HBc zůstávají celý život a jsou markery prodělané infekce. Anti-HBs vznikají při akutní infekci, ale hlavně po vakcinaci. Nejcitlivější marker infekce je PCR.

Léčba

• IFN-α (nutnost s.c. aplikace, u tzv. pegylovaných IFN stačí 1 x týdně);
• lamivudin (blokátor synthesy virové DNA, aplikace p.o);
• adefovir dipivoxil (indikován při resistenci na lamivudin).

Léčba je indikována při chronické infekci (nad 6 měsíců) a viremii nad 100 000 kopií/ml.

Imunizace

Principem je vazba protilátky na HBsAg, která má za úkol zabránit průniku viru do hepatocytu:

• aktivní (profylaktická) – podání imunogenního fragmentu HBsAg, který vede ke tvorbě anti-HBs;
• pasivní (postexposiční) – podání anti-HBs ze séra imunizovaných dárců.

Odkazy

Související články

• HBsAg pozitivní matka a novorozenec
• Virové hepatitidy
• Hepatitidy

Externí odkazy

• HUSA, Petr, Stanislav PLÍŠEK a Jan ŠPERL, et al. Diagnostika a léčba chronické hepatitidy B : Doporučený postup České hepatologické společnosti a Společnosti infekčního lékařství [online]. Společnost infekčního lékařství ČLS JEP, ©2009. Poslední revize 2009-04-09, [cit. 2011-04-09]. <https://www.infekce.cz/DoporVHB09.htm>.

• Hepatitida B (česká wikipedie)
• Hepatitis B (anglická wikipedie)

Zdroje

• PASTOR, Jan. Langenbeck's medical web page [online]. [cit. 2010]. <http://langenbeck.webs.com>.

• BENEŠ, Jiří. Studijní materiály [online]. [cit. 2010]. <http://jirben.wz.cz>.

Použitá literatura

• HAVLÍK, Jiří, et al. Infektologie. 2. vydání. Praha : Avicenum, 1990. 393 s. ISBN 80-201-0062-8.

• LOBOVSKÁ, Alena. Infekční nemoci. 1. vydání. Praha : Karolinum, 2001. 263 s. ISBN 80-246-0116-8.