Biologie onkogeneze

Vznik nádorové tkáně je geneticky podmíněný proces. Proliferace nádorových buněk se vymkla geneticky řízené kontrole buněčného dělení. Podle aktivity proliferace rozlišujeme dva základní typy nádorů

• nádory benigní (nezhoubné),
• maligní (zhoubné).

Benigní nádory

• rostou v původním ložisku relativně pomalu,
• nejeví jinou agresivitu,
• zachovávají charakter tkáně, ze které vznikly.

Maligní transformace

• může postihnout buňky téměř kterékoliv tkáně,
• klonálním namnožením se tvoří maligní nádory s autonomním, často neomezeným růstem,
• Prorůstají z výchozího ložiska do okolí (invazivní růst),
• poškozují strukturu a funkci orgánu,
• uvolněné nádorové buňky jsou přenášeny lymfatickými a krevními cévami do jiných orgánů – metastazují.

Metastazování je, mimo jiné, podmíněno geneticky získanými změnami aktivity proteolytických enzymů a změnou adhezivních molekul buněčného povrchu.

Angiogeneze

Mechanismus angiogeneze

Zásadní vlastností jak primárních nádorů, tak metastáz ve vzdálených orgánech, je schopnost indukovat tvorbu vlastního cévního systému – angiogenezi. Produkce angiogenních faktorů je podporována jak geny nádorových buněk, tak aktivací obdobných genů v sousedících nenádorových buňkách. Dochází k proliferaci endoteliálních cévních buněk a nové vaskularizaci.

Při vzniku nového vaskulárního systému se podílejí například:

• růstové faktory,
• VEGF (vascular endothelial growth factor),
• bFGF (basic fibroblast growth factor),
• angiopoetin-1.

U zvětšujícího se nádoru dochází

• v jeho centru k nedostatečnému přívodu kyslíku (hypoxii),
• hypoxie aktivuje geny, jejichž produkty podporují angiogenezu,
• na nové vaskularizaci se též podílí přilehlé mikroprostředí,
  • signální molekuly přítomné v mimobuněčné matrix,
  • složky imunitního systému,
  • fibroblasty,
  • pericyty (stabilizují cévní stěny a mají schopnost kontrakce).

Kooperace mezi těmito složkami vede buď k proliferaci endoteliálních cévních buněk, nebo naopak k inhibici jejich proliferace. Mezi inhibitory angiogeneze patří například tumor necrosis faktor-beta (TNF-β).

Délka maligního procesu

Závisí na:

• typu nádorového onemocnění,
• vnitřním prostředí jedince,
• podmínkách vnějšího prostředí.

Malignímu stadiu předchází stadium premaligní.

Polygenní princip vzniku nádorového onemocnění

Genetickou příčinou maligní transformace jsou:

• změny na molekulární úrovni, kdy vícestupňový proces mění normální buňku na nádorovou.
• Jsou to zejména mutace:
  • protoonkogenů;
  • tumor-supresorových genů;
  • mutátorových genů.

Protoonkogeny regulují buněčný růst a diferenciaci buněk. Tumor-supresorové geny zejména usměrňují průběh buněčného cyklu. Mutátorové (reparační) geny jsou odpovědné za stabilitu genomu.

Nádorové bujení může být také podporováno okolní tkání; například zánětem, který je provázen produkcí cytokinů, jejichž nadbytek může přispívat k nádorovému bujení.

Postupná kumulace mutací v několika odlišných genech téže buňky způsobí maligní zvrat buňky. Maligní transformace může být zahájena v jediné buňce a klonálním množením buňky s navršeným počtem mutací (viz dále) dochází ke vzniku nádoru (hypotéza klonálního původu nádoru; potvrzena pro většinu nádorů). Pro některé typy nádorů jsou známé mutace pro ně specifických genů (marker geny). Kumulace 2–3 mutovaných genů bývá u hematologických malignit; karcinomy a sarkomy vznikají v důsledku kumulace většího počtu mutací (4–6).

V současné době bylo potvrzeno, že nádor může vzniknout ze dvou odlišných mutantních klonů, kdy k maligní transformaci došlo v buňkách v důsledku odlišných mechanismů za pomoci parakrinní signalizace (nádor vzniká smísením dvou mutantních buněčných klonů).

Vznik nádorového onemocnění je komplexní a většinou dlouhodobý proces

• faktory genetické,
• faktory vnějšího prostředí.

Maligní nádory téhož orgánu mohou u různých jedinců vznikat kumulací mutací v odlišných genech.

Hereditární a sporadický výskyt nádorů

• Většina nádorových onemocnění člověka má v populaci náhodný – sporadický výskyt, to znamená, že mutace genů nastaly v somatických buňkách.
• Frekvence nádorového onemocnění v rodině pak odpovídá populačnímu riziku

Přibližně každý 3. občan v naší republice onemocní některou formou nádoru. Tentýž typ nádorového onemocnění, který se vyskytuje sporadicky, může mít i hereditární výskyt (5 %–10 % nádorových onemocnění). U hereditárního výskytu se může uplatnit genomický imprinting (manifestace určitých genů v závislosti, zda byly přeneseny od otce nebo matky).

Vrozené dispozice vzniku nádorů

Zvýšená frekvence mutací protoonkogenů nebo tumor-supresorových genů u některých osob vzniká defekty v genech odpovědných za reparaci poškození DNA. Selhání funkce těchto genů zvyšuje četnost mutací.

Ataxia telangiectasia – porucha souladu pohybů, zpomalení růstu, neurologické a imunologické poruchy. Četný výskyt leukemií a lymfomů. Extrémní citlivost na Rentgenovo záření; využití rentgenu pro diagnostiku je doporučováno pouze v nezbytných případech.

Bloomův syndrom – nízká porodní hmotnost, extrémně malý vzrůst. Typická vyrážka na obličeji, která se zhoršuje vlivem slunečního záření. Disposice ke vzniku maligních nádorů.

Fanconiho anémie – rozmanité vrozené anomálie skeletu (malá postava, defekty článků prstů, palce), anomálie gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému a úbytek krvinek (pancytopenie). Vysoké riziko vzniku hematologických malignit (leukemie, lymfomy), též malignit gastrointestinálního traktu a ženských pohlavních orgánů.

Xeroderma pigmentosum – extrémní citlivost na slunění, se kterou souvisí vznik nádorů kůže (karcinomy dlaždicových buněk epitelu, melanomy) ve velmi časném věku (75 % pacientů má nádory kůže do osmého roku života).

Stárnutí organismu a výskyt nádorů

Většina nádorových onemocnění bývá diagnostikována v pokročilejším věku jedince (např. nádory tlustého střeva a konečníku, nádory prsu, nádory prostaty). Existují však i určité typy nádorů se specifickým výskytem v dětském věku a u mladších jedinců (např. retinoblastom, Wilmsův nádor ledvin, leukemie, lymfomy).

Vyšší procento výskytu maligních nádorů u stárnoucích jedinců souvisí s endogenními příčinami, které provázejí stárnutí. Z tohoto hlediska mohou být nádory považovány za geneticky podmíněné onemocnění starých buněk, ve kterých došlo k akumulaci mutací během procesu stárnutí. Frekvenci mutací ovlivňuje jak kvalita životního prostředí, tak endogenní poškození DNA (např. chyby při replikaci DNA). Pravděpodobnost vzniku mutací s věkem stoupá a schopnost chyby opravit klesá.

Vyšší frekvence výskytu nádorových onemocnění u starších jedinců může být způsobena zkrácením telomer. Eroze telomer jaderných chromosomů somatických buněk může vyvolat změny struktury nebo počtu chromosomů, které vedou buď ke geneticky programované buněčné smrti, anebo mohou být příčinou maligní transformace.

U starších jedinců dochází ke zvýšenému poškození DNA volnými kyslíkovými radikály. V průběhu chronologického stárnutí klesá aktivita superoxiddismutasy (podílí se na reakci s volnými kyslíkovými radikály) a následkem toho se volné radikály rozkládají pomaleji. Konečným důsledkem je urychlení degenerativních změn v tkáních.

Imunitní systém a nádorová onemocnění

Imunitní systém jedince může v počátečním stadiu nádorového onemocnění rozpoznat a eliminovat transformované buňky, které mají odlišné antigenní determinanty oproti normálním buňkám. V protinádorové imunitě se zejména uplatňuje imunita zprostředkovaná T-lymfocyty. Protinádorovou aktivitu vykazují některé cytokiny; např. interleukiny, interferony, nádory nekrotizující faktor (TNF alfa, TNF beta). V protinádorové reakci se významně podílejí NK buňky (přirození zabíječi) a kategorie buněk zvaná LAK (heterogenní populace lymfokiny aktivovaných buněk). Aktivita NK i LAK buněk není vázána na přítomnost molekul MHC. NK buňky reagují bezprostředně, jsou prvním přirozeným obranným systémem v časných stadiích růstu nádoru.