Nádory s familiárním výskytem

Obecné informace

Většina nádorových onemocnění člověka se vyskytuje sporadicky. Jejich frekvence v rodině odpovídá tzv. populačnímu riziku.

V případě maligní transformace je vyvolána pouze somatickými mutacemi, benigní nádory představují nižší riziko a bývají odstranitelné chirurgicky. V nádorové tkáni mohou být mutovány jak protoonkogeny, tak tumor-supresorové geny nebo mutátorové geny.

Je-li mutovaný tumor-supresorový gen nebo mutátorový gen přenesen pohlavní buňkou jednoho z rodičů a mutace druhé alely nastane v somatické buňce, poté hovoříme o hereditárním výskytu. Většinou je děděna predispozice k určitému typu nádorového onemocnění. Přibližně 10–15 % nádorů má dědičný charakter; pak je frekvence výskytu určitého typu nádoru v rodině případně rodokmenu vyšší než je jeho výskyt v populaci.

Typicky jde zejména o mutace tumor-supresorových genů. Tyto mutace mají recesivní charakter, tedy ke kompletnímu vyřazení tumor-supresorového genu je zapotřebí vyřazení (mutace) obou alel tohoto genu (Knudsonova teorie dvou zásahů). Z hlediska klinické genetiky se tyto hereditární nádorové syndromy ovšem dědí autozomálně dominantně (byť s neúplnou penetrancí). Důvodem je skutečnost, že vrozená (zárodečná) mutace příslušného tumor-supresorového genu je výrazným rizikem pro rozvoj příslušného onemocnění, které se tak rozvíjí u naprosté většiny osob s příslušnou zárodečnou mutací.

Pro familiární výskyt nádorů je charakteristické:

• postižení více členů rodiny stejným typem nádoru;
• dřívější nástup onemocnění ve srovnání se stejným typem nádoru vyskytujícím se sporadicky;
• multifokální nebo bilaterální výskyt;
• vznik jednoho, dvou, někdy dokonce i několika primárních nádorů různých orgánů u téhož jedince (obecně – nádorová multiplicita).

Hereditární a sporadický výskyt nádorů

Sporadický výskyt nádorů

• většina nádorových onemocnění člověka má v populaci náhodný – sporadický výskyt – to znamená, že mutace genů nastaly pouze v somatických buňkách
• frekvence nádorového onemocnění v rodině pak odpovídá populačnímu riziku
• přibližně každý 3. občan v naší republice onemocní některou formou nádoru – u mužů nejčastěji kolorektální karcinomy a nádory prostaty, u žen karcinomy prsu
• v nádorové tkání mohou být v různých kombinacích mutovány protoonkogeny, tumor-supresorové geny a mutátorové geny
• pro některé typy nádorů jsou známé mutace specifických genů – marker geny

Tentýž typ nádorového onemocnění, který se vyskytuje sporadicky může mít hereditární i familiární výskyt (např. některé nádory plic, prsu, tlustého střeva, melanomy atd.).

Familiární výskyt nádorů

• vyšší výskyt nádorů podobného typu u více členů rodiny je definován jako familiární výskyt nádorového onemocnění, když není známa genetická příčina (mutace)
• u familiárního výskytu určitého typu nádoru může být příčinou vzniku stejného typu nádoru vliv stejných faktorů vnějšího prostředí jako jsou dietetické návyky (tlusté střevo), vysoký výskyt určitých virových onemocnění (nádory jater – virus hepatitidy B apod.)

Hereditární výskyt nádorů

• jestliže je mutovaný gen přenesen pohlavní buňkou jednoho z rodičů (zárodečná mutace) a mutace druhé alely nastane v somatické buňce, mluvíme o hereditárním výskytu nádoru
• přenos zárodečné mutace se ve většině případů týká tumor-supresorových genů nebo mutátorových genů
• v současné době jsou známy zárodečné mutace dvou protoonkogenů
• zděděním zárodečné mutace je děděna predisposice k určitému nádorovému onemocnění
• dědičný charakter existuje u přibližně 5-10% nádorových onemocnění
• v tomto případě je frekvence výskytu určitého typu nádoru v rodině vyšší než je jeho výskyt v populaci
• z hlediska formální genetiky se výskyt dědičně predisponovaných nádorů jeví jako dědičnost typicky autosomálně dominantní s neúplnou penetrancí
• pro hereditární výskyt je charakteristické postižení více členů rodiny stejným typem nádoru nebo určitou skupinou nádorových onemocnění (např. Lynchův syndrom) a časnější nástup onemocnění ve srovnání se stejným typem nádoru vyskytujícím se sporadicky
• výskyt nádoru je většinou multifokální nebo bilaterální (bilaterální neurinom akustiku, multifokální a bilaterální retinoblastom, bilaterální nádor prsu)
• v některých případech dochází ke vzniku jednoho, dvou, někdy i několika primárních nádorů různých orgánů u téhož jedince
• v těchto rodinách výskyt jednoho typu nádorového onemocnění může upozornit na riziko vzniku nádoru v dalším orgánu

- u pacientů s hereditární retinoblastomem se vyskytují osteosarkomy, fibrosarkomy, melanomy

- u pacientů s hereditárním karcinomem prsu se vyskytují u predisponovaných jedinců i nádory ovarií nebo malobuněčné nádory plic

Vybraná nádorová onemocnění s familiárním výskytem

Neurofibromatóza

 Podrobnější informace naleznete na stránce Neurofibromatóza.

Existuje neurofibromatóza I. a II. typu. Toto onemocnění postihuje PNS, nádory – neurofibromy – jsou benigní, ale část pacientů má zvýšený výskyt maligních nádorů jiných orgánových systémů. Příkladem může být neurinom akustiku (typický pro neurofibromatózu II. typu). Jejich vznik je podmíněn mutací v chromosomální oblasti: 17q11 (NF1 gen) a 22q12 (NF2 gen).

Li-Fraumeni syndrom

 Podrobnější informace naleznete na stránce Syndrom Li-Fraumeni.

Vyznačuje se výskytem různých typů dědičně determinovaných primárních nádorů. Jejich vznik je podmíněn mutací v tumor-supresorovém genu TP53 (17p13.1).

Hereditární karcinom prsu a ovária

Je podmíněn mutací v tumor-supresorovém genu BRCA1 (17q21) nebo BRCA2 (13q12). Karcinom může souviset i s mutacemi dalších genů (např. TP53, PALB2, CHEK2, RAD51, PTEN, STK11 apod.).

• nádor prsu je nejběžnější maligní onemocnění u žen
• jak sporadická tak hereditární forma vzniká vícestupňovým procesem, jenž zahrnuje aktivaci onkogenů a inaktivaci tumor-supresorových genů
• při karyologickém vyšetření je pozorována aneuploidie a amplifikace některých genů (HER2/neu)
• - inaktivaci tumor-supresorových genů často vyvolávají bodové mutace v genu na párových chromosomech nebo delece genu/části genu
• při hereditárním typu nádoru prsu nebo prsu a ovarií jsou využívány pro diagnostiku 2 tumor-supresorové geny – BRCA1 a BRCA2 (breast cancer ½)
  • mutace genu BRCA 1 je příčinou 52% hereditárních onemocnění
  • mutace genu BRCA 2 je příčinou 32%
  • u 16% pacientek s hereditárním typem karcinomu prsu se jedná o dědičný syndrom způsobený mutacemi jiných genů

• produkty obou BRCA genů se podílejí na vyzrávání mléčné žlázy a tvoří komplexy s produkty dalších genů, čímž se podílejí na průběhu buněčného cyklu a při opravách dvouvláknových zlomů DNA
• děděná mutace BRCA1 se vyskytuje u žen v rodinách s familiárním výskytem nádoru prsu, ovarií anebo prsu a ovarií

Familiární adenomatózní polypóza

 Podrobnější informace naleznete na stránce Familiární adenomatózní polypóza.

Je podmíněna mutací v tumor-supresorovém genu APC (5q21-22), vzácnější varianta je podmíněna mutací v mutátorovém genu MUTYH (1p32-34).

• Kolorektální polypóza s rozvojem kolorektálního karcinomu.

Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom - Lynchův syndrom I a II

Je podmíněn mutací v různých mutátorových genech (např. MSH2, MLH1, PMS1, PMS2).

• Kolorektální karcinom bez předchozí polypózy (HNPCC).

Peutzův – Jeghersův syndrom

 Podrobnější informace naleznete na stránce Peutzův-Jeghersův syndrom.

Podmíněn mutací v genu STK11.

• Polypóza tlustého střeva spojená s typickými pigmentacemi (nejen) v dutině ústní.

Wilmsův nádor ledvin

 Podrobnější informace naleznete na stránce Wilmsův tumor.

Podmíněn mutací v tumor-supresorovém genu WT1 (11q13).

Familiární retinoblastom

 Podrobnější informace naleznete na stránce Retinoblastom.

Podmíněn mutací v tumor-supresorovém genu RB1 (13q14).

Familiární maligní melanom

Podmíněn mutací v tumor-supresorovém genu MLM (9q21).

Další příklady onemocnění s familiárním výskytem

• nádor žaludku;
• nádor močového měchýře;
• nádor děložního čípku;
• nádor plic.

Odkazy

Související články

• Protoonkogeny
• Tumor-supresorové geny
• Mutátorové geny
• Nádorová epidemiologie

• Neurofibromatóza
• Wilmsův tumor

• Ataxia telangiectasia‎
• Bloomův syndrom
• Fanconiho anémie

Použitá literatura

• ŠTEFÁNEK, Jiří. Medicína, nemoci, studium na 1. LF UK [online]. [cit. 11.02.2010]. <http://www.stefajir.cz>.