Těžká kombinovaná imunodeficience

Těžké kombinované imunodeficience (SCID – Severe Combined Immunodeficiency Diseases) jsou nejzávažnější z primárních imunodeficiencí. Představují skupinu heterogenních genetických onemocnění, která postihují buněčnou i protilátkovou složku imunitního systému. Postižení jedinci jsou extrémně citliví vůči široké škále patogenů (zejména intracelulárních), včetně oportunních mikroorganismů (např. Candida albicans, Pneumocystis carinii). Závažnou komplikací může být očkování pacienta živou vakcínou (BCG vakcína). Těžké, chronické infekce jsou tak prvním a nejzávažnějším projevem těchto chorob, které bez adekvátní léčby (v současné době jde pouze o transplantaci kostní dřeně; genová terapie je stále ve stadiu experimentů) končí letálně do jednoho roku věku. Přes shodné projevy je příčina u jednotlivých typů těžké kombinované imunodeficience různá, způsobená různými mutacemi lidského genomu. Nicméně 50–60 % mutací je lokalizováno na X chromosomu, což způsobuje znatelně vyšší procentuální zastoupení chlapců mezi pacienty s těžkou kombinovanou imunodeficiencí. Od 1. 1. 2022 probíhal dvouletý pilotní projekt screeningu SCID u novorozenců pomocí PCR stanovení TREC (T-cell Receptor Excision Circle), tedy excizních kroužků DNA, které vznikají při VDJ přestavbě receptorů T lymfocytů, od 1. 1. 2024 již je tento screening zahrnut do běžného novorozeneckého screeningu.

Typy SCID

SCID způsobený deficiencí adenosindeaminasy

(SCID T-, B-, NK- OMIM: 102700) Jde o autosomálně recesivně dědičnou formu, kterou nacházíme přibližně u 15 % pacientů s diagnózou SCID (a u přibližně třetiny pacientů s autosomálně recesivně dědičnou formou SCID). Adenosindeaminasa (ADA) je enzym zúčastňující se metabolizmu purinů, který je kódován genem na chromosomu 20 (20q13.11). Přesný mechanismus působení není doposud znám, předpokládá se, že vznikající alternativní metabolity (2-deoxyadenosin a jeho deriváty) působí toxicky na vyvíjející se lymfocyty, především na T typ. Hlavním a nejzávažnějším projevem je tak těžká lymfopenie. Další asociované projevy zahrnují různé kostní deformity, především abnormality hrudního koše a různé defekty osteochondrálních spojení. Častější je forma s časným nástupem, ale známe i formy s opožděným nebo dokonce pozdním nástupem, u kterých může být aktivita ADA i částečně zachována.

SCID T-, B-, NK+

(OMIM: 601457) Tato forma těžké kombinované imunodeficience je charakteristická absencí T i B-lymfocytů a přítomností NK buněk (T-B-NK+). Onemocnění je autosomálně recesivně dědičné, způsobené mutací RAG1 (RAG1 – Recombination activating gene-1; lokalizace 11p13) či RAG2 (RAG2 – Recombination activating gene-2; lokalizace 11p13) genu. Rekombinázy produkované těmito geny aktivují proces V(D)J rekombinace (přeskupování genových segmentů V, J případně i D) a jsou tedy zodpovědné za tvorbu TCR (T cell receptor) a BCR (B cell receptor) receptorů.

SCID citlivý vůči ionizačnímu záření

(SCID T-, B-, NK+ citlivý vůči ionizačnímu záření, RS-SCID, Athabaskan SCID OMIM: 602450) Tato, relativně nedávno popsaná, forma těžké kombinované imunodeficience je autosomálně recesivně dědičné onemocnění, způsobené mutací genu Artemis (lokalizace 10p; produktem je DCLRE1C – DNA cross link repair protein 1C). Buňky (zejména fibroblasty a kmenové buňky kostní dřeně) pacientů s touto mutací vykazují zvýšenou citlivost vůči ionizačnímu záření. Důvodem je neschopnost opravovat přerušení dvoušroubovice DNA (takovéto přerušení nastává i u V(D)J rekombinace, kdy dochází k sestřihu DNA).

SCID X-vázaný

(SCIDX1, SCID T-, B+, NK- OMIM: 300400) U této nejčastější X-vázané formy SCID nacházíme mutaci v genu pro gama řetězec receptoru interleukinu-2. Tento gen je označován jako IL2RG a je lokalizován do oblasti Xq13.1. Ukázalo se, že tento řetězec je společný i pro receptory dalších interleukinů (jmenovitě IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 a IL-21). Nejzávažnějším se ukazuje defekt v receptoru pro IL-7, jelikož tento interleukin je u člověka důležitý pro vývoj buněk lymfocytové řady, zejména však prekurzorů T-lymfocytů. Následkem je minimální počet T-lymfocytů, a ačkoli je počet B-lymfocytů většinou normální, je jejich funkce omezena právě díky absenci lymfocytů T.

SCID způsobený deficiencí JAK3 kinasy

(SCID T-, B+, NK- OMIM: 600802) Tato forma SCID je fenotypově velmi podobná předcházející X-vázané formě (nízké nebo dokonce žádné T a NK buňky, B buňky přítomny). Na rozdíl od ní je však tato forma autosomálně recesivně dědičná a způsobená mutací JAK3 genu (19p13.1), kódujícího Janusovu kinasu 3. Tento enzym je proteinkinasa, která je zodpovědná za přenos a realizaci biosignálu po navázání patřičné signální molekuly na receptor, jehož součástí je i gama řetězec cytokinových receptorů (právě s ním je asociována aktivita JAK3 kinasy, což vysvětluje fenotypovou shodu této formy s výše popsanou mutací IL2RG genu).

SCID T-, B+, NK+

(OMIM: 608971) Jde o autosomálně recesivně dědičnou formu SCID, která se od dvou výše uvedených variant liší zachovanou přítomností NK buněk. Může být způsobena mutací v různých genech – např. mutací genu pro receptor interleukinu-7 (IL-7R, lokalizace 5q17), pro CD45 antigen (LCA, lokalizace 1q31-q32) a pro CD3 delta (CD3D, lokalizace 11q23) či CD3 epsilon antigen (CD3E, lokalizace 11q23).

Odkazy

Související články

• CVID
• Retikulární dysgeneze
• Primární imunodeficience

Zdroj

• ŠÍPEK, Antonín. Geneticky podmíněné poruchy imunitního systému [online]. Poslední revize 9. 6. 2006, [cit. 16. 12. 2009]. <http://www.genetika-biologie.cz/primarni-imunodeficience>.

Použitá literatura

• BARTŮŇKOVÁ, Jiřina. Imunodeficience. 3. vydání. Praha : Grada, 2021. 228 s. ISBN 80-271-1273-9.