Poruchy pohlavní diferenciace a pohlavního zrání

Pohlavní vývoj je kaskádou dějů, které zahrnují gonadální determinaci, gonadální diferenciaci, vývoj vnitřního a zevního genitálu, vývoj mužského či ženského fenotypu a sekundárních pohlavních znaků v pubertě. Nadstavbou je psychosexuální vývoj, který zahrnuje pohlavní identitu, pohlavní roli a sexuální orientaci.

Porucha sexuálního vývoje (disorders of sex development, DSD) je vrozený stav s atypickými chromosomy nebo s atypickým somatickým pohlavním vývojem. Jedinci s poruchami sexuálního vývoje mají častěji i další vrozené malformace.

Sexuální vývoj

1. Prenatální sexuální vývoj: z indiferentního základu se vyvine fétus a novorozenec s určeným pohlavím;
   • řízen výhradně androgeny – bez androgenů se vyvíjí pohlaví ženské, pod vlivem androgenů pohlaví mužské → u chlapců je nutný vznik testes, schopnost syntézy testikulárních androgenů a vnímavost periferních tkání na androgeny;
2. Postnatální sexuální zrání: probíhá především v období puberty;
   • u dívek řízen estrogeny, u chlapců androgeny.

 Podrobnější informace naleznete na stránce Puberta.

Fyziologie sexuálního vývoje

• nejprve se vyvíjí pronefros (společný základ pro gonádu a ledvinu) a dva nefritické vývody – Wolffův a Müllerův;
• postupně se odděluje základ pro ledvinu (metanefros) a nediferencovaný pohlavní hřeben (mezonefros);
• determinaci gonády ovlivňuje genová exprese a transkripční faktory – některé ovlivňují i časný vývoj jiných systémů;
• mužský pohlavní vývoj:
  • začíná vývojem gonády ve varle – pod vlivem transkripčních faktorů (SRY, SOX-9, SF-1, WT-1);
  • Leydigovy buňky v embryonální/fetální testikulární tkáni tvoří testosteron;
  • testosteron stimuluje vývoj Wolffových vývodů (mužské vnitřní pohlavní ústrojí) a ovlivňuje sestup varlat do skrota;
  • testosteron se v periferních tkáních metabolizuje na dihydrotestosteron (DHT) = hlavní aktivní androgen nutný pro vývoj mužského zevního genitálu (první trimestr gravidity);
  • pohlavní hrbolek → penis; splývající pohlavní valy → skrotum; pohlavní kanálek → uretra;
  • Sertoliho buňky ve varlatech tvoří v období nitroděložního vývoje antimülleriánský hormon (AMH) → inhibuje mülleriánské vývody;
  • pokud chybí Sertoliho buňky → ↓AMH → vzniká děloha, vejcovody a horní část pochvy;
  • pokud chybí Leydigovy buňky → ↓testosteron → zevní genitál se virilizuje nedostatečně nebo vůbec; vyústění uretry je hypospadické nebo uretra ústí v urogenitálním sinu;
  • pokud je zcela porušená citlivost tkání na androgeny (porucha androgenního receptoru) → vyvíjí se ženský zevní genitál (klitoris, labia, krátká slepě zakončená pochva);
  • pokud je pouze částečně porušená citlivost tkání na androgeny → vyvíjí se obojetný genitál (nejmírnější forma: hypospadie).
• ženský pohlavní vývoj:
  • nevyžaduje přítomnost ženských gonád → může proběhnout i u geneticky mužských jedinců (při poruše tvorby testosteronu nebo při úplné necitlivosti k testosteronu, DHT a při poruše tvorby AMH).

 Podrobnější informace naleznete na stránce Vývoj močopohlavního systému.

Klasifikace poruch sexuálního vývoje (DSD)

• 46,XY DSD: jedinci s poruchami pohlavního vývoje, mužskými pohlavními chromosomy a mužskými gonádami;
• 46,XX DSD: jedinci s poruchami pohlavního vývoje, ženskými pohlavními chromosomy a ženskými gonádami;
• ovotestikulární DSD: jedinci s poruchami pohlavního vývoje, ženskými i mužskými pohlavními chromosomy a přítomností ovariální i testikulární tkáně;
• sex reversal: 46,XX testikulární DSD nebo 46,XY kompletní dysgeneze gonád.

Chromozomální DSD

• 45,X0 (Turnerův syndrom a jeho varianty)
• 47,XXY (Klinefelterův syndrom a jeho varianty)
• 45,X/46,XY (smíšená gonadální dysgeneze, ovotestikulární DSD)
• 46,XX/46,XY (chimerická, ovotestikulární DSD)

46,XY DSD

1. Poruchy gonadálního (testikulárního) vývoje:
   • kompletní gonadální dysgeneze (Swyerův syndrom)
   • parciální gonadální dysgeneze
   • gonadální regrese
   • ovotestikulární DSD
2. Poruchy tvorby nebo funkce androgenů:
   • poruchy syntézy androgenů (mutace LH receptoru –hypoplázie/aplázie Leydigových buněk, Smithův-Lemliho-Opitzův syndrom, mutace StAR, mutace 17-hydroxysteroid dehydrogenázy, deficit 5αreduktázy,…)
   • rezistence na androgeny – kompletní nebo částečná (CAIS, PAIS)
   • poruchy anti-Müllerického hormonu a jeho receptoru (syndrom perzistujícího Müllerova duktu)
   • izolovaná hypospadie, kryptorchismus,…

46,XX DSD

CAH z deficitu 21-hydroxylázy.

1. Poruchy gonadálního (ovariálního) vývoje
   • ovotestikulární DSD
   • testikulární DSD (SRY+, duplikát SOX9)
   • gonadální dysgeneze
2. Nadbytek androgenů
   • fetální (nedostatek 21-hydroxylázy, 11β-hydroxylázy,…)
   • fetoplacentární (nedostatek aromatázy, P450 reduktázy)
   • maternální (luteom, exogenně)
3. Jiné (kloakální anomálie, vaginální atrézie, MURCS – Müllerické, renální, cervikotorakální abnormality,…).

Vyšetření

• anamnéza (zejm. prenatální a perinatální období, rodinná anamnéza);
• somatické vyšetření – vzhled zevního genitálu a stupeň dosaženého pohlavního vývoje;
• karyotyp, popř. molekulárně-genetické vyšetření;
• USG břicha a malé pánve, popř. MR;
• hormonální vyšetření: testosteron, dihydrotestosteron, 17-OH progesteron, další adrenální steroidy, estradiol, FSH, LH, prolaktin, SHBG;
• hormonální zátěžové testy: test s podáním gonadotropin-releasing hormonu GnRH, test s podáním lidského choriového gonadotropinu hCG, event. ACTH stimulační či supresní test s dexamethasonem;
• biopsie gonád – dysgeneze gonád, pravý hermafroditismus.

Terapie

• substituce pohlavních hormonů → indukce puberty, udržení feminizace/virilizace;
• enzymový defekt s poruchou adrenální steroidogeneze → cílená léčba kostikosteroidy;
• nádory → onkologická léčba;
• chirurgická úprava genitálu: feminizující genitoplastika u dívek s virilizací genitálu; virilizace je obtížná;
• změna pohlaví optimálně do 2 let věku, úprava záznamů v matrice.

46,XX DSD (ženský pseudohermafroditismus)

• Jedinec má karyotyp 46XX, normální ovaria, vyvinuté struktury Müllerových vývodů a virilizovaný zevní genitál;
• virilizace může být od pouhého zvětšení klitorisu přes splývání labií až po úplný vývoj zevního genitálu, fenotyp závisí na době, kdy došlo k vzestupu androgenů v cirkulací (nadměrná endogenní či mateřská produkce, exogenní zdroj).

Stupeň virilizace genitálu vyjadřujeme podle Pradera od 1 (normální ženský genitál) do 5 (normální mužský genitál).

Virilizace fetálními androgeny

• Nejčastěji na podkladě kongenitální adrenální hyperplazie při snížení tvorby 21-hydroxylázy, 11β-hydroxylázy nebo 3β-hydroxysteroiddehydrogenázy (recesivně přenášené defekty syntézy kortizolu);
• hladina kortizolu je snížená, vlivem zpětné vazby stoupá hladina ACTH a s ním i androgeny.

Nejčastější je deficit 21-hydroxylázy (nedostatečná tvorba kortizolu)

1. Klasická forma
   • cave: dochází i k poklesu mineralokortikoidů (minerálový rozvrat);
   • rozvíjí se 5.–15. den po narození;
   • klinický obraz: zvracení, neprospívání, dehydratace, metabolický rozvrat
   • u dívek s virilizací obvykle CAH neunikne pozornosti hned po narození, u chlapců může být dg obtížnější (riziko úmrtí na metabolický rozvrat);
   • laboratorně je zvýšené ACTH, 17α-hydroxyprogesteron a další androgeny, kortizol je nízký (+ hypoglykemie), při deficitu mineralokortikoidů je snížený aldosteron, zvýšený renin, hyponatrémie a hyperkalémie;
   • cave: diagnostika musí být při podezření na CAH neodkladná.
2. Neklasická forma
   • Mírnější varianta enzymatického defektu;
   • novorozenecký genitál není virilizovaný;
   • projevy nadbytku androgenů: pubertas praecox, akné, hirsutismus.

Deficit 11B-hydroxylázy

• Projevuje se maskulinizací novorozeneckého genitálu dívek;
• může dojít i k minerálovému rozvratu;
• část pacientů má hyperternzi.

Deficit 3B-hydroxysteroid dehydrogenázy

• Částečná virilizace genitálu geneticky ženského jedince;
• může být minerálový rozvrat;
• typický je vzestup 17α-hydroxypregnenolonu;
• parciální forma se projevuje jako mírný hyperandrogenismus v adolescenci.

Nárůst fetálních androgenů může být způsoben fetálním adrenálním adenomem, nodulární adrenální hyperplazií nebo perzistentní fetální zónou nadledvin u nedonošenců.

Virilizace mateřskými androgeny a iatrogenní příčiny

• Může být způsobena androgeny produkovanými ovariálními či adrenálními tumory matky;
• iatrogenní postižení – exogenní příčina;
• při odstranění příčiny virilizace neprogreduje;
• porucha konverze androgenů na estrogeny (placentární aromatáza) způsobí u matky projevy hyperandrogenismu (akné, hirsutismus), u ženského plodu dochází k virilizaci.

46,XY DSD (mužský pseudohermafroditismus)

• Výsledek poruchy normálního pohlavního vývoje u geneticky mužských jedinců s karyotypem 46XY a mužskými gonádami;
• široké spektrum anomálií od kompletního ženského genitálu k mužskému genitálu s mikropenisem či perineální hypospadie;
• porucha může být inhibiční (perzistence Müllerových vývodů při poruše tvorby faktoru inhibující vývoj Müllerova vývodu) nebo stimulační (porucha syntézy testosteronu nebo dihydrotestosteronu), dále může být porucha citlivosti k androgenům.

Poruchy testikulárního vývoje

• Dysgeneze gonád spojená s poruchou vývoje genitálu a porucha nástupu a průběhu puberty.

XY kompletní gonadální dysgeneze (Swyerův syndrom)

• Obě gonády jsou pruhovité bez germinativních struktur;
• ženský fenotyp, karyotyp 46XY, spontánní vývoj nenastává;
• porucha je diagnostikována až v pubertě.

Smíšená gonadální dysgeneze

• Na jedné straně intraabdominálně testis;
• na druhé straně pruhovitá gonáda s přítomností struktur Müllerových vývodů;
• různý stupeň maskulinizace;
• karyotypy 45X0, 46XY i jiné varianty mozaicizmu s abnormalitami Y chromozomu.

Dysgenetický mužský pseudohermafroditismus

• Heterogenní skupina s oboustranou dysgenezí gonád, perzistujícím Müllerovým duktem, kryptorchismem a nedostatečnou virilizací;
• pro riziko malignizace provádíme gonadektomii.

Poruchy biosyntézy a metabolizmu androgenů

Hypoplazie Leydigových buněk

• Porucha tvorby testosteronu;
• ženský fenotyp, nevyvíjí se Müllerovy vývody;
• inhibiční mutace šesté transmembránové domény receptrou pro LH.

Vrozená porucha biosyntézy testosteronu

• Porušení diferenciace Wolfových duktů, neúplná virilizace zevního genitálu, Müllerovy vývody se netvoří;
• při nejtěžším postižení má jedinec ženský fenotyp;
• enzymové defekty často spojeny s poruchou tvorby adrenálních steroidů (kongenitální lipoidní adrenální hyperplazie);
• porucha tvorby všech nadledvinových steroidů;
• různý stupeň feminizace až ženský fenotyp a těžký minerálový rozvrat:
  • I. deficit 17α-hydroxylázy;
  • II. deficit 3β-hydroxysteroid dehydrogenázy;
  • III. deficit 17β-hydroxysteroid dehydrogenázy;
  • IV. deficit 5α-reduktázy.

Necitlivost k androgenům

1. Kompletní androgenní rezistence (testikulární feminizace) − ženský genitál s krátkou slepě zakončenou vagínou, pubické ochlupení je řídké nebo zcela chybí.
2. Parciální androgenní rezistence − různý stupeň virilizace.

Ovotestikulární DSD (hermafroditismus verus)

• Přítomnost ovariální i testikulární tkáně u jedince s obojetným genitálem (různé kombinace ovarium, testes, ovotestes);

Sex reversal

• XX muži − zvláštní skupina, není obojetný genitál, v pubertě se vyvíjí gynekomastie, lze prokázat částečný deficit tvorby testosteronu a spermiogeneze.

Odkazy

Související články

• Testikulárna feminizácia
• Vývoj močopohlavního systému • Endokrinní onemocnění gonád • Psychofyziologie lidské sexuality • Poruchy pohlavní identity • Transsexualita
• Puberta • Pubertas praecox • Pubertas tarda