Molekulární mechanismy metastazování

Metastatická iniciace

Jednotlivé tkáně jsou mezi sebou odděleny dvěma typy extracelulární matrix (bazálními membránami, intersticiální pojivovou tkání). Zde se nachází kolageny, glykoproteiny (lamininy, fibronektiny) a proteoglykany. V této matrix se také nacházejí regulační proteiny a růstové faktory. Vazba epitelových buněk k laminu bazálních membrán a kolagenům polarizovaným k bazálním povrchům je zprostředkována pomocí transmembránových integrinů. Za normálních okolností jsou exprimovány geny, jejichž produkty jsou integriny podílející se na adhezi a klidovém diferenciovaném stavu buněk. Při vzniku nádorového onemocnění jsou tyto geny potlačeny a dochází k aktivaci jiných genů, které exprimují integriny podporující proliferaci a migraci. Kromě toho se také integriny podílejí na signalizaci směrem do buněk i z buněk do extracelulární matrix.

Invaze nádorových buněk

Příklady metastázování běžných nadorů

Aby mohlo dojít ke vzniku nádorového subklonu (metastázy), musí nádorové buňky překonat několik bariér. U nádorů epitelového původu dochází k rozrušení bazální membrány, průniku přes intersticium, následnému rozrušení bazální membrány cév a průniku přes endotel do cirkulace. Tyto kroky ale v obráceném pořadí vykonávají nádorové buňky v místě počátečního metastatického rozsevu.
K invazi je třeba:

1) Uvolnění nádorových buněk ze vzájemných vazeb a odloučení se od bazální membrány

• Mutace genu pro kadherin, který zprostředkovává mezibuněčné spoje.
• Změna v expresi jiných integrinů (viz výše).

2) Degradace extracelulární matrix a vazba na nové složky extracelulární matrix

• Proteolytické složky (metaloproteinázy, katepsiny, urokináza) jsou produkovány přímo nádorovými buňkami, anebo dochází k jejich tvorbě v místě zánětu kolem nádoru po indukci od nádorových buněk (tvoří je zánětlivé buňky a fibroblasty).
• V extracelulární matrix se nacházejí růstové faktory, které jsou při degradaci ECM uvolňovány a podporují růst, chemotaxi a neovaskularizaci nádorových buněk. Stejnou funkci mají také štěpné produkty kolagenu a proteoglykanů.
• Na proteolýzu matrix mají vliv i molekuly s inhibičními mechanismy (inhibitory metaloproteináz, serpiny, cystatiny). Jejich hladina však není tak vysoká a fyziologická rovnováha je posunuta směrem k degradaci ECM.

3) Migrace nádorových buněk

• Nejvýznamnější složkou nádorových buněk jsou jejich cytoplazmatické výběžky – invadopodie, které mají vliv na průchod extracelulární matrix. Mohou způsobit změnu adhezivních molekul, obsahují některé proteinázy a podílí se na migraci.
• K invazi nádorových buněk do ECM může dojít třemi způsoby:

1. převzetím podoby mesenchymových buněk,
2. pomocí pseudopodií (ameboidní migrace – stejná jako když prostupují leukocyty přes cévní řečiště),
3. pokud si nádorové buňky zachovají své mezibuněčné spoje, přestupují ve svazcích.

Intravazace nádorových buněk a jejich pohyb v cévním řečišti

Schéma hematogenního rozsevu nádoru

Při invazi nádorových buněk do cév (intravazace) se uplatňují stejné mechanismy jako při vstupu přes bazální membránu
epitelu. Mnohem lépe pronikají nádorové buňky do cév, které se vytvoří v místě primárního nádoru de novo. Tyto cévy mají nedokonale vytvořené endoteliální spoje. Do cévního řečiště mohou vstoupit nádorové buňky jednotlivě nebo i ve skupinách. Jejich pohyb je pasivní, mohou se pohybovat i povalováním po stěnách endotelu. Na odklízení v cévním řečišti se podílejí mechanismy imunitní odpovědi

(NK buňky, monocyty). Velký vliv mají i fyzikální vlastnosti krve (hydrostatický tlak, který může porušit stěnu nádorových buněk). Pokud se nádorové buňky pohybují v cévním řečišti jako mikroemboly (společně s leukocyty, destičkami, fibrinem), mají mnohem větší šanci na přežití, než kdyby se pohybovaly samy.

Kolonizace nádorových buněk v místech vzdálených od primárního nádoru

V kapilárách cévního řečiště může dojít k zastavení nádorových buněk pro jejich velikost. Nádorové buňky mohou mít až dvakrát větší průměr, než je průměr kapilár. Kromě toho dochází také k adherenci nádorových buněk v místech mezibuněčných spojů endotelu. Po jejich navázání a retrakci může dojít k apoptóze, která byla indukovaná ztrátou adheze ke stromatu nebo nepřiměřenou reakcí mezi stromatem a buňkou. Takovému stavu říkáme anoikis. Na antimetastatickém působení se podílí také endotel, který může produkovat oxid dusnatý indukující smrt nádorových buněk.
Jen nepatrná část nádorových buněk, které se nacházely v cévním řečišti, se nakonec uchytí v metastatickém ložisku. Kromě schopnosti přežít přesun přes cévní řečiště hrají významnou roli i růstové faktory nacházející se v místě vznikající metastázy. Některé tkáně a orgány nedovolují růst metastatického klonu. Sem řadíme například: slezinu, kosterní a srdeční svalovinu. Metastázy se zde vyskytují až u nejagresivnějších nádorů (malobuněčný plicní karcinom). V neposlední řadě také nesmíme zapomenout zmínit schopnost indukovat novotvorbu cév nádorovými tkáněmi.

Odkazy

Související články

• Nádory
• Mechanismy vzniku nádorů
• Neovaskularizace
• Nádorové mikroprostředí

Použitá literatura

• POVÝŠIL, Ctibor a Ivo ŠTEINER, et al. Obecná patologie. 1. vydání. Praha : Galén, 2011. 290 s. ISBN 978-80-7262-773-8.