Mechanismy rozvoje nádorových onemocnění

Charakteristika vzniku a růstu nádoru

Pro růst nádoru, stejně jako pro zdravou tkáň, platí, že je dán vztahem (rovnováhou) buněčného dělení a buněčné smrti.

• růst nádoru není lineární, závisí na přísunu kyslíku a živin – zprostředkovaně tedy na genetických a epigenetických změnách, které vedou ke stimulaci nádorové angiogeneze a uniknutí apoptóze, a na interakci s nádorovým stromatem, která vede také ke stimulaci nádorové angiogeneze a k invazi nádoru.
• nádorová kmenová buňka – prvotní nádorová populace vzniká nejspíše z tkáňově specifické buňky kmenové nebo jí blízké buňky progenitorové

Vlastosti, které potřebuje nádorová buňka získat pro metastazování:

1. schopnost uvolnění od stromatu
2. angiogeneze – proniknutí cév do nádoru a proniknutí nádoru do cév (odlišnost nádorových cév)
3. schopnost adheze
4. tolerance hypoxie

Regulace angiogeneze, metastazování

Angiogeneze

• angiogeneze = použití/stimulace endoteliálních buněk z existujících cév
• vaskuloneogeneza = aktivace prekurzorů endoteliálních buněk
• může být nadměrná i nedostatečná, což vede k řadě patologií (revmatoidní artritida, slepota, psoriáza, zhoubné nádory, sklerodermie, vředová choroba, sterilita)
• v regulaci angiogeneze a vaskuloneogeneze se uplatňují aktivátory (růstové faktory – VEGF, PlGF, FGF, EGF a další) a jejich receptory a inhibitory (především statiny) a jejich receptory
• exprese především proangiogenních faktorů může být regulována řadou onkogenů, exprese především antiangiogenních faktorů může být regulována tumor supresorovými geny
• tvorba nové cévy sestává z několika kroků (narušení bazální membrány, proliferace, migrace, zrání) a uplatňuje se v ní jak stimulace, tak inhibice angiogenezi
• nádorové cévy nemají typickou struktury – podstatnou část stěny mohou tvořit přímo nádorové buňky – možnost metastazování
• v nádorové angiogenezi se významně uplatňuje interakce buněk nádorového stromatu a sousedící tkáně (nádorové mikroprostředí)
• inhibice angiogenezy (a obecně i dalších drah v buňce) může probíhat na několika úrovních: inhibice růstového faktoru (protilátka), inhibice akceptorového místa receptoru (protilátka), inhibice funkční domény receptoru (tyrozinkinázové inhibitory), inhibice down-stream drah, inhibice faktorů vytvářejících iniciální podmínky pro zahájení angiogeneze (inhibice matrixmetaloproteináz)

Metastazování

Nádorová populace je monoklonální, ale heterogenní.

Tvorba metastáz probíhá v několika krocích, pro jejich naplnění musí nádor získat požadované vlastnosti:

1. angiogeneze,
2. schopnost motility,
3. intravazace,
4. adheze,
5. extravazace,
6. angiogeneze ve vzdáleném orgánu.

Selekce rezistentních nádorových klonů

• apoptóza – jak může nádor uniknout apoptóze (jaké mutace jakých genů)? – jak může nádor uniknout hypoxii?
• „multidrug resistence“ – jsou nějaké specifické mutace resp. geny vedoucí k rezistenci nádoru na léčiva?
• terapie – jak můžeme rezistenci ovlivnit? – souvisí s mechanismem vzniku rezistence (cílená terapie, ovlivnění epigenetického pozadí, cílené molekulární vyšetření nádoru)

Odkazy

Zdroje

• DEAN, M, T FOJO a S BATES. Tumour Stem Cells and Drug Resistance: Drug Resistance in Cancer Cells [online]. ©2005. [cit. 22. 12. 2009]. <https://login.medscape.com/login/sso/getlogin?urlCache=aHR0cHM6Ly93d3cubWVkc2NhcGUuY29tL3ZpZXdhcnRpY2xlLzUwMjgxNV81&ac=401>.

• CHEMO CARE. Chemotherapy Resistance [online]. ©2005. [cit. 22. 12. 2009]. <http://chemocare.com/chemotherapy/what-is-chemotherapy/what-is-drug-resistance.aspx>.

• PEREZ-PLASENCIA, C a A DUENAS-GONZALEZ. Can the state of cancer chemotherapy resistance be reverted by epigenetic therapy? [online]. ©2006. [cit. 22. 12. 2009]. <https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-4598-5-27>.

• LEWIN, B. Genes VIII. 1. vydání. Upper Saddle River, NJ : Pearson Prentice Hall, 2004. 1027 s. ISBN 978-0131239241.

• CIBULA, D a L PETRUŽELKA. Onkogynekologie – Kleibl, Z. Buněčný cyklus a apoptóza.. 1. vydání. Praha : Grada, 2009. s. 25–47. ISBN 978-80-247-2665-6.

• CIBULA, D a L PETRUŽELKA. Onkogynekologie – Zikán M. Molekulární biologie v klinické praxi.. 1. vydání. Praha : Grada, 2009. s. 49-68. ISBN 978-80-247-2665-6.

• CHING, YP. Molecular mechanism of cancer metastasis [online]. ©2004. Poslední revize 2005, [cit. 22. 12. 2009]. <http://www.patho.hku.hk/docs/mmedsc/Molecular%20mechanism%20of%20cancer%20metastasis.ppt>.