Hypoxicko-ischemická encefalopatie

Hypoxicko-ischemická encefalopatie (HIE) je klinicko-patologická jednotka, která vzniká v důsledku difuzního hypoxicko-ischemického postižení centrálního nervového systému u donošeného novorozence. Nejčastější příčinou je perinatální asfyxie. U nedonošených novorozenců za těchto podmínek vzniká periventrikulární leukomalacie.

Rozsah poškození centrální nervové soustavy závisí na závažnosti HIE. U těžkých forem HIE se udává mortalita 25−50 %. K úmrtí většinou dochází během prvního týdne života v důsledku multiorgánového selhání. Asi 80 % dětí s těžkou HIE, které přežily, mají závažné komplikace, mezi které patří zejména dětská mozková obrna, psychomotorická retardace, hluchota, slepota, epilepsie. Důsledky HIE je v indikovaných případech možné zmírnit pomocí řízené hypotermie.

Patofyziologie

Hypoxia (video).

Asfyxie → cytotoxické postižení buněk → cytotoxický edém (reverzibilní změny) → vazogenní edém (irreverzibilní změny).

Pozn.: Edém mozku, který vzniká při HIE může progredovat ve formě cytotoxického edému i tehdy, když se podaří rychle stabilizovat cerebrální perfuzní tlak.

1. Časná fáze – fáze primární ztráty neuronů nekrózou
   • Důsledek zhroucení energetického metabolismu buňky v důsledku membránové instability a dysfunkce, významnou roli hrají iontové dysbalance, vliv NO, kyslíkové radikály, nitrity, excitotoxicita aminokyselin, aktivace zánětlivých buněk, nekróza buněk, možnost nastartování apoptózy.
2. Pozdní fáze – fáze sekundární ztráty neuronů apoptózou (2–12 hod. po akutním inzultu).
   • Důsledek apoptózy a odpověď aktivované mikroglie.

HIE vzniká důsledkem mozkové hypoxie a ischemie způsobené systémovou hypoxémií a sníženým krevním průtokem v mozku. Při asfyxii se v důsledku hypoxie a hyperkapnie zvyšuje průtok krve mozkem při současné redistribuci srdečního výdeje do esenciálních orgánů (mozek, srdce, nadledviny). Zvyšuje se sekrece adrenalinu a tím stoupá krevní tlak. U dospělých je díky mozkové autoregulaci udržován konstantní průtok krve mozkem navzdory kolísání systémového krevního tlaku (60–100 mm Hg). U novorozenců tato autoregulace zřejmě funguje pouze při mírném kolísání systémového TK. U novorozence postiženého akutní asfyxií se po vyčerpání časných kompenzatorních mechanismů stává průtok krve mozkem závislým na systémovém TK. S poklesem TK klesá průtok krve mozkem pod kritickou hodnotu a rozvíjí se poškození mozku způsobené sníženým krevním zásobením a nedostatkem kyslíku. Intracelulárně vzniká energetické selhání. Snižuje se teplota mozku a uvolňují se neurotransmitery (GABA). Tyto změny snižují kyslíkové nároky ve snaze minimalizovat dopad asfyxie. Rozsah finálního neuronálního poškození závisí na délce trvání a závažnosti iniciálního inzultu a také na reperfuzním poškození a apoptóze.

Aktivace excitačních aminokyselinových (EAA) receptorů hraje rozhodující roli v patogenezi HIE. Během hypoxie/ischemie mozku je narušené vychytávání glutamátu (hlavního excitačního neurotransmiteru), díky tomu jsou vysoké synaptické hladiny glutamátu a zvýšená aktivace EAA receptorů (NMDA, AMPA, kainátových receptorů). Tyto receptory jsou propustné pro Ca²⁺ a Na⁺. Akumulace těchto iontů při současném selhání energeticky náročné Na+/K+ATPázy vede k rychlému cytotoxickému edému a buněčné smrti (nekróza). Zvýšený obsah nitrobuněčného kalcia vede k programované buněčné smrti. Vyvíjející se oligodendroglie jsou vysoce vnímavé k hypoxii/ischémii, zejména k excitotoxicitě a poškození volnými radikály. Toto poškození bílé hmoty může být základem narušení schopnosti učení a paměti dětí s HIE.

Po hypoxii/ischémii následně stoupá koncentrace intracelulárního vápníku v důsledku aktivace receptorů NMDA, uvolněním vápníku z intracelulárních zásob (mitochondrií a endoplazmatického retikula) a díky zhoršenému vylučování vápníku z buňky. Zvýšená koncentrace intracelulárního vápníku vede k aktivaci fosfolipáz, endonukleáz, proteáz směřující k apoptose a v některých neuronech také NO-syntetázy. Aktivací proteáz a endonukleáz dochází k poškození cytoskeletu a DNA.

Během období reperfuze se zvyšuje produkce volných radikálů díky aktivaci cyklooxygenázy, xantinoxidázy a lipoxygenázy. U novorozenců je nezralá obrana proti antioxidantům. Volné radikály mohou vést k peroxidaci lipidů, poškození DNA a bílkovin a mohou spouštět apoptózu. Volné radikály mohou s NO vytvořit vysoce toxický peroxynitrit. Aktivace NMDA receptorů přechodně zvyšuje koncentrace NO v iniciální fázi hypoxie. V důsledku zánětlivé odpovědi na mozkovou ischémii stoupá produkce NO (druhá vlna vzestupu) – detekovatelné až do 4–7 dnů po inzultu.

Na poškození mozku se podílí také zánětlivé mediátory (cytokiny – např. interleukin 1b – a chemokiny).

6–24 hodin po iniciálním poškození přichází nová fáze neuronálního poškození ("opožděná fáze neuronálního poškození") charakterizovaná mitochondriální dysfunkcí a spuštěním apoptotické kaskády.

Dalšími faktory, které ovlivňují outcome, jsou IUGR, preexistující mozková patologie a vývojové vady mozku, frekvence a závažnosti křečí.

Klinický obraz

Diagnostika HIE je založená na klinické manifestaci neurologické dysfunkce pod obrazem novorozenecké encefalopatie. Do obrazu HIE patří porucha vědomí, často provázená útlumem dýchání, abnormální svalový tonus, poruchy funkce hlavových nervů, křeče a podmínkou je anamnéza perinatální asfyxie.

Klasifikace HIE dle Sarnatových

Klasifikaci HIE poprvé publikovali manželé Harvey a Margaret Sarnatovi v roce 1976, kteří opakovaně klinicky vyšetřovali děti v průběhu prvního týdnu života a monitorovali jim multikanálové EEG. HIE rozdělili do 3 stupňů: mírná/střední/těžká HIE. Ve skutečnosti se však nejedná o 3 jednoznačně oddělené klinické obrazy, ale děti klidně mohou mít projevy z více stupňů současně, pokud bychom takové děti důsledně oskórovali, může nám vyjít třeba stupeň 1,7. Nyní se modifikovaná kritéria Sarnatových v praxi používají především k triáži dětí v prvních 6 h života (a eventuální indikaci řízené hypotermie), ale po perinatální hypoxii není klinický obraz konstantní, ale mění se a vyvíjí v průběhu prvních dní života.

Při diagnostice HIE se hodnotí 6 kategorií: stav vědomí, spontánní aktivita, postura, tonus, primitivní reflexy a autonomní nervový systém. Definice mírné/střední/těžké HIE však není jednotná. Podle některých zdrojů stačí k diagnostice mírné HIE ≥ 1 kategorie abnormální (jakékoli tíže) a pokud jsou ≥ 3 kategorie středně (resp. těžce) abnormální, jedná se o střední (resp. těžkou) HIE (NICHD kritéria, PRIME study). Podle jiných zdrojů jsou k diagnostice encefalopatie nutné abnormální ≥ 3 kategorie a tíže HIE se poté určí podle převažující symptomatologie (mírná/střední/těžká), při nejednoznačnosti je klíčový stav vědomí (UpToDate).

Diagnostika – zobrazovací metody a další vyšetření

• magnetická rezonance mozku – vhodná k diagnostice, sledování vývoje postižení a určení prognózy;
• ultrazvuk mozku – nižší senzitivita;
• elektroencefalografie – ke zhodnocení rozsahu postižení a diagnostice subklinických křečí;
• vyšetření sluchu a zraku.

Patologická anatomie

Klinicko-patologický obraz záleží na závažnosti inzultu, době proběhlé od inzultu a na tom, zda mozek byl postižen prostou asfyxií nebo šlo o kombinaci asfyxie a ischemie.

• asfyxie → edém mozku, selektivní neuronální nekróza, léze podkorové šedi;
• asfyxie + ischemie → „watershed“ ischemie (periventrikulární leukomalacie - kortikální a subkortikální leukomalacie), fokální ischemie (fokální léze v povodí a. cerebri anterior, a. cerebri media a parasagitální léze).

Hypoxicko-ischemické poškození mozkové kůry – locus minoris resistentiae:

• spodní části sulků;
• III. – V. vrstva.

Hypoxicko-ischemické poškození bílé hmoty – periventrikulární locus minoris resistentiae:

• mírná regrese (edém, zduření astrocytů);
• parciální nekróza;
• kompletní nekróza (leukomalacie).

Pozdní následky hypoxicko-ischemické encefalopatie:

• minimální mozkové léze;
• korové dysgeneze;
• ulegyrie (původně normálně vytvořené závity, které byly sekundárně nepravidelně zprohýbané a zúžené; závity jsou tuhé, zaniklé neurony byly nahrazeny glií);
• pseudocysty – multifokální cystická encefalopatie (kůra i bílá hmota jsou prostoupeny množstvím dutin oddělených gliofibrózními septy);
• status mramoratus (mramorované a zmenšené striatum či thalamus; vzniká v důsledku zániku neuronů, gliosy a hypermyelinizace).

Terapie

• Komplexní opatření jako při asfyxii/hypoxii: zajistit ventilaci a perfúzi včasnou kardiopulmonální resuscitací, stabilizace pacienta, minimální manipulace s pacientem.
• Léčba všech orgánových selhání – oběhového, ventilačního, selhání ledvin, jater a koagulopatie.
• Udržování rovnováhy vnitřního prostředí (normoglykemie, normokalcemie).
• Léčba křečí.
• Termomanagement.
• Řízená hypotermie – zahájit do 6 hodin od inzultu, tělesná teplota se udržuje 34±0,5 °C po dobu 72 hodin.

Prognóza

Cerebral palsy (video).

Odkazy

Související články

• Kardiopulmonální resuscitace novorozence
• Hypoxie novorozence
• Diagnostika stavu plodu v těhotenství a při porodu • Intrapartální monitorace plodu • Hypoxie plodu

Externí odkazy

• Doporučený postup ČNeoS: ŘÍZENÁ HYPOTERMIE V LÉČBĚ HYPOXICKO – ISCHEMICKÉ ENCEFALOPATIE (2023) • Indikační kritéria pro léčbu HIE (2023)