Hladovění a poruchy tvorby ketolátek

Vysoké hladiny inzulinu a glukózy v krvi po najedení inhibují lipolýzu. Při přechodu od stavu nasyceného ke hladovění (snížení hladiny glukózy v krvi) se začíná spalovat jaterní glykogen. Klesá hladina inzulinu (přestává blokovat lipolýzu) a stoupá hladina glukagonu v krvi. Dochází k mobilizaci tuku ve formě volných mastných kyselin a glycerolu uvolňovaných do plasmy. Volné mastné kyseliny vychytané tkáněmi jsou zpracovány β-oxidací, nebo esterifikací. Glycerol se podílí na glukoneogenesi. Když nestačí vzpomínané zdroje energie držet krok se spotřebou energie, dochází ke zvýšené tvorbě ketolátek, které jsou snadněji oxidovatelné než volné mastné kyseliny. Ketogenese probíhá v mitochondriích jater a ketolátky jsou spotřebovávané v mitochondriích extrahepatálních tkání. Jako ketolátky označujeme acetoacetát, 3-hydroxybutyrát a aceton, který je záhy vydechován.

Regulace glykémie

• Při poruše metabolizmu mastných kyselin a syntézy ketolátek, které se významně uplatňují jako energetické substráty zejména při hladovění, dochází ke hypoglykémii v důsledku porušené glukoneogeneze nebo excesivní spotřebě glukózy.
• Pro poruchy ketolýzy je typická ketoacidóza.

Metabolizmus v mitochondriích se týká zejména mastných kyselin s dlouhým řetězcem (long chain), které do mitochondrie vstupují pomocí karnitinového cyklu a mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (medium chain), které do mitochondrie difundují přes membránu.

Poruchy metabolizmu mastných kyselin se mohou týkat:

• karnitinového cyklu,
• β-oxidace mastných kyselin,
• transferu elektronů na komplex II (oxidace FADH₂ na FAD),
• syntézy ketolátek a ketolýzy.

Pro deficity enzymů účastnících se β-oxidace jsou typické příznaky po hladovění – obvykle delším jak 12 hodin, které může být pro pacienty kritické – případně také po zvýšené zátěži. Hlavním příznakem je potom hypoglykémie, nízké koncentrace ketolátek v krvi a moči na lačno, případně i svalová slabost a rhabdomyolýza.

Poruchy karnitinového cyklu

Fyziologicky jsou mastné kyseliny s dlouhý řetězcem do mitochondrie z cytosolu dopravovány pomocí karnitinového cyklu: karnitin palmitoyl transferáza 1 (CPT1) katalyzuje kondenzaci mastné kyseliny s karnitinem, acylkarnitin přestupuje přes vnější mitochondriální membránu, acylkarnitin translokáza přenáší acylkarnitin přes vnitřní mitochondriální membránu do matrix mitochondrie a zároveň volný karnitin zpět. V matrix je acylkarnitin hydrolyzován karnitin palmitoyl transferázou 2 (CPT2).

Mohou nastat tyto enzymopatie:

• Karnitin palmitoyl transferáza 1 – typická hypoglykémií na lačno, srdce a kosterní svaly jsou na rozdíl od deficitu CPT2 bez defektu; celkový karnitin 150–200 %.
• Karnitin palmitoyl transferáza 2 – karnitin cca 25–50 %, má dvě formy:
  1. mírná (dospělá) forma – rhabdomyolýza po námaze, hladovění či vystavení chladu, myoglobinopatie;
  2. těžká (neonatální) forma – kardiomyopatie, svalová slabost, kongenitální malformace.
• Karnitin acylkarnitin translokáza – hypoketotická hypoglykémie na lačno, přecházející v koma, arytmie, apnoe; častá smrt v kojeneckém věku.
• OCTN 2 – hypertrofická kardiomyopatie vedoucí k srdečnímu selhání; karnitin v plazmě < 2–5 %, ztráty karnitinu v moči; léčba příjmem karnitinu v potravě.

Poruchy β-oxidace

Možné jsou deficity:

• MCAD – velmi časté onemocnění, incidence ve Velké Británii a USA 1:10 000, při hladovění životohrožující hypoglykémie, časté infekce, manifestace v kojeneckém věku, při přežití do staršího věku pozitivní prognóza, léčba: prevence hladovění, výživa kukuřičným škrobem; při letargiích a zvracení vedoucích ke komatu nutno zavést parenterální výživu; (df. dgn. pozor na Reyeův syndrom).
• VLCAD – hypoketonická hypoglykémie, kardiomyopatie, svalová slabost, dekompenzace metabolizmu vede ke komatu.
• SCAD – nejspíše se ani nejedná o nemoc.
• Long chain 3-hydroxyacyl coenzym A dehydrogenase (LCHAD) – retinální degenerace, heterozygotní matky postihuje tzv. AFLP syndrom.

Poruchy syntézy ketolátek a ketolýzy

• Dědičnost AR.
• Metabolizmus ketolátek probíhá v mitochondriích jater.
• HMG-CoA syntáza katalyzuje kondenzaci acetoacetyl-CoA a acetyl-CoA na HMG-CoA,

který je štěpen za účasti HMG-CoA lyázy na acetyl-CoA a acetoacetát.

• Ketolýza je zahájena přenosem CoA ze sukcinyl-CoA na acetoacetát, který katalyzuje SCOT. Vzniká acetoacetyl-CoA,který je za účasti acetoacetyl-CoA thiolázy přeměněn na acetyl-CoA.

KETOGENEZE:

• Deficit 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA syntázy (HMG-CoA syntháza) – manifestace do šestého roku života, kóma, hepatomegalie, gastroenteritida,dikarboxylová acidurie. Okamžité zlepšení po podání intravenózní glukózy, žádné dlouhodobé komplikace.
• Deficit 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA lyázy (HMG-CoA lyáza) – projevy do pátého dne od narození, možnost vyvolání hladověním nebo infekcí. Zvracení, hypotonie, poruchy vědomí, hyperamonémie, hepatomegalie. Možné komplikace pankreatitis, epilepsie, ztráta centrálního vidění. V krvi hypoglykémie a hypoketonémie, 3-hydroxy-3-metylglutarová kyselina v moči.

KETOLÝZA:

• Deficit sukcinyl-CoA acetoacetyl-CoA transferázy (SCOT) – první projevy několik dnů po narození, opakované ataky těžké acidózy, tachypnoe, hypotonie, letargie.
• Deficit acetoacetyl-CoA thiolázy – první ataky ketoacidózy v prvních dvou letech života, spojené s tachypnoí a zvracením,které jsou následovány dehydratací a poruchou vědomí, někdy vzniká mentální retardace. Několik pacientů mělo křeče. U pacientů je dokazovaná metabolická acidóza s ketonurií.

• Léčba: Nutný vysoký příjem sacharidů v potravě a nápojích, stejně tak při případném stresu. Doporučuje se omezení bílkovin, protože se enzymy ketolýzy účastní také jejich metabolismu (ketogenní AMK, př: leucin) a omezení tuků.Při acidóze je potřebná aplikace infúzního bikarbonátu.

• Prognóza: Je výrazně lepší se stanovením diagnózy a stoupajícím věkem. Ataky mohou být letální.