Glykogenózy

Glykogenózy (glycogen storage disease, GSD) jsou metabolické poruchy s deficitem aktivity enzymu nebo transportního proteinu, které mají za následek buď abnormální strukturu glykogenu, nebo jeho abnormální obsah v tkáních. Dědičnost všech typů GSD je autosomálně recesivní, výjimkou jsou pouze dva podtypy GSD IX, u kterých je dědičnost vázána na X-chromozom.

Lze je dělit:

1. podle typu střádání
   • Se střádáním v cytosolu: všechny GSD kromě II
   • Se střádáním v lysosomech: GSD II
2. podle orgánového postižení
   • Generalizované: II, IV
   • Jaterní: Ia, Ib, III, VI, IX, 0
   • Svalové: V, VII; postižení svalstva může být součástí typu II, III, IX
   • S postižením myokardu: II, III, jeden z podtypů IX
   • S postižením ledvin: Ia, Ib

Svalové glykogenózy

• Příznaky: svalová slabost a ochablost, únava, při zvýšené námaze bolesti svalů a ataky myolýzy (ev. i hemolýzy)
• Projevují se obvykle po 20. roce života
• Laboratorní nález: zvýšená hladina CK-MM, AST, ALT, LDH; v moči myoglobinurie; protože svalová tkáň neovlivňuje homeostázu glukózy, u typu V, VII (výhradně svalové GSD) není ve výsledcích krevního rozboru hyperlaktacidémie a dyslipidémie
• Léčba: symptomatická; prokázán příznivý vliv zvýšeného příjmu bílkovin

Jaterní glykogenózy

• Příznaky: hepatomegalie, menší vzrůst
• Laboratorní nález: hyperlaktacidémie, dyslipidémie, ketotická hypoglykémie, hyperurikémie

Přehled glykogenóz typu I-V

typ glykogenózy	poškozený enzym	místo střádání	hlavní klinické znaky
I – von Gierkova	glukóza-6-fosfatáza	játra,ledviny	pomalý růst, hypoglykémie, hepatomegalie
II – Pompeho	lyzosomální α-glukosidáza	svaly, játra	srdeční selhání, hypotonie
III – Corriho	enzym odvětvující glykogen	játra, svaly	pomalý růst, svalová slabost, hypoglykémie
IV – Andersenova	enzym větvící glykogen	játra, svaly	neprospívání, jaterní selhání, svalová slabost
V – McArdleho	fosforyláza	svaly	svalová slabost, křeče

Glykogenóza typu 0 (aglykogenóza)

• Chybění enzymu glykogensyntetázy v játrech (ve svalech, leukocytech a enterocytech nechybí)
• Jaterní glykogen je snížen pod 2 % obvyklého
• Klinický obraz: stavy těžkých hypoglykémií s křečemi – vedou k poškození mozku a k mentální retardaci
  • Vyskytují se hlavně ráno, po nočním hladovění, jsou provázeny ketonémií
  • Po aplikaci glukózy pozorujeme protrahovanou hyperglykémii a zvýšení laktátu v séru (játra netvoří glykogen, glukóza se metabolizuje na laktát)
• Neodkladná diagnostika je nezbytná k přežití dítěte
• Epizodám hypoglykémií lze předcházet častým podáváním jídel bohatých na bílkoviny

Glykogenóza typ Ia (von Gierkova nemoc)

• Porucha aktivity glukóza-6-fosfatázy (přeměňuje glukóza-6-P na glukózu, ta je v případě potřeby uvolňována z jater do krve)
• AR dědičné onemocnění, gen je na 17. chromosomu
• Klinický obraz: začíná v kojeneckém věku progredující hepatomegalií (jaterní funkce jsou normální, cirhóza se nerozvíjí) a hypoglykemickými křečemi nalačno
  • Během horečnatých stavů jsou hypoglykémie častější a doprovází je laktátová acidóza (hyperlaktacidémie je důsledkem nadbytku glukosa-6-fosfátu, který je při nemožnosti hydrolýzy na glukosu, metabolizován dále glykolýzou, jejímiž produkty jsou laktát a pyruvát) s Kussmaulovým dýcháním
  • Charakteristická facies: „doll face“ (obličej panenky)
  • Organismus se na hypoglykémii adaptuje – klesá sekrece inzulinu, to aktivuje lipázu v tukové tkáni → dojde k hyperlipoproteinémii → jejich zvýšeným odbouráváním vznikají ketolátky, které se spolu s laktátem podílejí na acidóze
  • Podání glukagonu nezvyšuje glukózu, ale laktát; galaktóza, fruktóza a glycerol taktéž vyžadují pro přeměnu v glukózu jaterní G6Pázu → podání sacharózy a laktózy vede k hyperlaktacidémii s pouze malým vzestupem hladiny glukózy v krvi
  • Zpomaluje se růst a puberta se opožďuje
  • v dospělosti se mohou objevit xantomy, nefromegalie a s ní související poruchy ledvin s hypertenzí, dna, adenomy v játrech
• Laboratoř: hypoglykémie nalačno (časté jen u kojenců a batolat)
  • Hyperlipidémie a hyperlaktacidémie, která blokuje vylučování kys. močové a podmiňuje hyperurikémii
• UZ: hepatomegalie a nefromegalie, v játrech mohou být adenomy
• Biopsie jater: steatóza a zmnožení glykogenu
• Terapie: cílem je zabránit stavům těžké hypoglykémie a MAc
  • Dietní terapie – frekventní podávání výživy s omezením živočišných tuků, laktózy, sacharózy a fruktózy
  • Kalorickou potřebu hradíme hlavně maltodextriny a škroby
  • Od batolecího věku podáváme po každém jídle kukuřičný škrob
  • V noci je vhodná kontinuální výživa nazogastrickou sondou tak, abychom 30 % denního příjmu podali v noci
  • Při akutním metabolickém rozvratu s laktátovou acidózou během infekcí musíme podávat i. v. glukózu
• Podpůrná farmakoterapie: podávání inhibitoru xantinoxidasy k prevenci dny a urátové nefropatie (protože je však kys. močová silný antioxidant, je snaha udržet její hladinu v krvi na horní hranici normálního rozmezí); při závažné hypertriacylglycerolémii kys. nikotinová a fibráty (ke snížení rizika cholelithiázy a pankreatitidy)
• Komplikace: jaterní adenomy, osteopenie, anémie, polycystická ovaria, plicní hypertenze, deprese (vyčerpávající léčba)
• Prognóza: v dětství je dobrá, v dospělosti hrozí rozvoj jaterních, renálních a kardiovaskulárních komplikací

Glykogenóza typ Ib

• Defekt glc-6-P translokasy (transportér glukosa-6-fosfátu přes membránu ER)
• Klinicky je neodlišitelná od Ia, mezi příznaky patří - neutropenie s dysfunkcí neutrofilů → časté infekce respiračního traktu, močových cest a kůže; většina pacientů má projevy nespecifického střevního zánětu (protrahované průjmy)
• Farmakoterapie: profylaxe s cotrimoxazolem; podávání GCSF (granulocyte colony-stimulating factor, faktor stimulující tvorbu granulocytů) → dlouhodobě však vede k hypersplenismu, karcinomu ledvin, AML

Glykogenóza typ II (generalizovaná, Pompeho choroba)

• V roce 1932 popsal tuto chorobu holandský patolog dr. J. C. Pompe
• AR dědičné onemocnění způsobené mutací genu pro lysozomální kyselou α-1,4-glukosidázu (GAA)
  • Gen pro GAA byl lokalizován na dlouhém raménku 17. chromozomu (17q23)
• Následkem deficitu nebo nedostatečné aktivity enzymu GAA dochází k akumulaci lysozomálního glykogenu v mnoha tkáních, především v kosterních svalech a u kojenců i v myokardu, v menší míře také v endotelu cévního systému, v CNS především v astrocytech, v játrech a ledvinách
• Incidence: 1:40 000, v ČR v současnosti diagnostikováni 4 pacienti (předpokládá se ale značné poddiagnostikování této choroby díky nedostatečnému novorozeneckému screeningu)
• prenatální diagnostika je možná – nález abnormálních lyzosomů v amniocytech

Klinický obraz

Klasická infantilní forma (IIa):

• Postihuje kojence (enzymopatie) − vždy letální
• Během týdnů a měsíců se dítě stane zcela hypotonickým – chabě saje (→neprospívání), dýchá povrchně (→ náchylnost k respiračním infekcím a spánkové apnoe)
• Zřetelná kardiomegalie, na EKG vysoké P, zkrácený PQ a převodové poruchy
• Játra mírně zvětšená, popsána také makroglosie
• Vědomí není porušeno, intelekt také ne
• Časté aspirační pneumonie s atelektázami, smrt kolem 2 let na respirační selhání
• Laboratorní nález: zvýšená hladina jaterních enzymů a svalových (ALT, AST, LDH, CK) a v moči přítomnost oligosacharidů

Pozdní typ − juvenilní a adultní forma (IIb):

• Postihuje starší děti a dospělé (enzymopenie)
• Klinicky heterogenní (dáno množstvím různých mutací, které se mohou v genu pro GAA vyskytovat; bylo jich popsáno již přes 200) → závažnost je dána zbytkovou aktivitou enzymů, obvykle smrt okolo 30. až 40. roku života (podle věku manifestace); někdy nemusí zkracovat délku života, umožňuje sedavé zaměstnání
• Příznaky: dominuje postižení svalů (svalová slabost, hypotonie) pánevního pletence (obtížné vstávání) a faryngu (problémy s příjmem potravy), zasaženo je také respirační svalstvo (apnoické pauzy ve spánku, dušnost) → nejčastější příčinou smrti je respirační selhání; myokard však postižen nebývá
• Diagnostika: klinické vyšetření, laboratorní nález snížené aktivity GAA v leukocytech nebo fibroblastech, molekulárně-biologicky zjištěná mutace genu pro daný enzym, průkaz depozit glykogenu v bioptickém vzorku (svalu), elektronovým mikroskopem zjistitelná abnormalita lysosomů (bioptický vzorek kůže)
• Léčba: pouze zpomaluje progresi; enzymová substituční terapie (ERT – enzyme replacement therapy) preparátem Myozyme® (infuzní formou), obsahuje prekurzor GAA α-glukosidázu, která je kyselým prostředím v lysosomech přeměněna na aktivní enzym; symptomatická terapie (rehabilitace, podpůrná medikace, balneoterapie)
• kardiomegalie je menší, EKG normální, často arytmie

Glykogenóza typ III (Coriho nemoc, Forbesova nemoc)

• Vzácné AR dědičné onemocnění
• Porucha enzymů odbourávajících větvení glykogenu (debrancher amylo-1,6-glukosidasy a oligo-1,4-glukantransferasy)
• Podobný obraz jako GSD I, mírnější průběh

Glykogenóza typ IV (Andersenova choroba)

• Vzácné AR dědičné onemocnění, dosud popsáno asi 10 případů
• Deficit amylopektinosy (větvícího enzymu)
• Hromadění polysacharidu bez větvících bodů
• Infantilní typ
  • Projevy: těžké postižení jater (cirhóza, hepatosplenomegalie, portální hypertenze) a srdce, ascites; rychle progredující, s infaustní prognózou (smrt nastává obvykle následkem srdečního nebo jaterního selhání v 1. roce života)
• Juvenilní, adultní forma
  • Atypická, manifestace je generalizovaná

Biopsie kosterního svalu, McArdlerův syndrom: vakuolárna myopatie ve svalech

Glykogenóza typ V (McArdlerův syndrom)

• Deficit myofosforylasy → svaly mají zvýšený obsah glykogenu, který tvoří vakuoly (až 4 %)
• Projevy: snížená schopnost tělesné námahy

Glykogenóza typ VI (Hersova choroba)

• Deficit jaterní fosforylasy

Glykogenóza typ VII (Taruiova choroba)

• Deficit fosfofruktokinasy ve svalech a erytrocytech
• Projevy: snížená schopnost tělesné námahy, zvýšený obsah glykogenu ve svalech, možná hemolytické anémie

Glykogenóza typ IX

• Deficit kinasy fosforylasy

Odkazy

Související články

• Dědičné poruchy metabolizmu cukrů

Externí odkazy

[1] [2] [3] [4]

Zdroj

• BENEŠ, Jiří. Studijní materiály [online]. ©2007. [cit. 2010]. <http://jirben.wz.cz>.

Použitá literatura

• HRODEK, Otto a Jan VAVŘINEC, et al. Pediatrie. 1. vydání. Praha : Galén, 2002. ISBN 80-7262-178-5.

• ŠAŠINKA, Miroslav, Tibor ŠAGÁT a László KOVÁCS, et al. Pediatria. 2. vydání. Bratislava : Herba, 2007. ISBN 978-80-89171-49-1.

• MURRAY, Robert K., Daryl K. GRANNER a Peter A. MAYES, et al. Harperova BIOCHEMIE. 4.. vydání. Jinočany : H+H, 2002. ISBN 80-7319-013-3.

• MASOPUST, Jaroslav a Richard PRŮŠA. Patobiochemie metabolických drah. 1. vydání. Praha : Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta, 1999. 182 s. s. 36-43. ISBN 80-238-4589-6.

• SLOUPKOVÁ, Eva, Stanislav VOHÁŇKA a Pavel JEŠINA. Pompeho choroba. Pediatrie pro praxi [online]. 2009, roč. 9, vol. 3, s. 156-158, dostupné také z <http://www.pediatriepropraxi.cz/>. ISSN 1803-5264.