Toxicita, účinky nox

Otrava – intoxikace

• Interakce jedu a organismu, zásah do metabolických dějů, poškození funkcí orgánů, morfologické změny
• Osud jedu v organismu – toxikokinetika
• Účinky jedu na organismus – toxikodynamika
• Metabolismus jedu – detoxikace nebo bioaktivace
• Akutní intoxikace
  • jedy neurotoxické, hepatotoxické, nefrotoxické, kardiotoxické, embryotoxické,…
• Chronická intoxikace: vývojové poškození, kancerogenita, genotoxicita, vznik alergií apod.
  • Chronický abuzus drog, vývoj tolerance

Jedy a mechanismus poškození

• Poškozující funkci cílových orgánů. Toxicita je funkcí koncentrace na cílových orgánech, receptorech.
• Poškozující buňky vyvolávající celulární léze
• Míra poškození závisí na dosažení koncentrace na cílovém orgánu (amanitiny, rtuť,...)
• Kombinované mechanismy, např. prolongovaná buněčná hypoxie (CO, HCN), vznik cytotoxických metabolitů (methanol, glykol,…). Chronické působení

Toxicita, účinky, toxikodynamika

• toxicita původní formy, chemická struktura (studie QSAR)
• způsob podání, aplikace, expozice (biodostupnost)
• doba expozice, frekvence dávek
• biodostupnost
• Individuální vnímavost organismu – genetický základ, fyziologické a externí vlivy (věk, choroby, dieta, kouření,…)
• Inter a intraindividuální variabilita metabolismu variabilita enzymové kapacity při biotransformaci

Fyziologické faktory

• Sexuální rozdíly – hormonální vlivy, rozdíly v enzymové kapacitě (biotransformace ethanolu), izoenzymové zastoupení u žen a mužů (např. P450)
• Věkové rozdíly, buněčné změny, vývoj buněk, vývoj enzymové aktivity specifickým způsobem, vzrůst a pokles (aromatická hydroxylace, N-demethylace, schopnost tvorby glukosiduronátů….)
• Vnější vlivy, dieta, životní styl, choroby
• Spolupůsobení látek – indukce a inhibice enzymů
• Chronické dávky – buněčné změny, adaptace receptorů (alkoholismus, návykové látky, vývoj tolerance)

Toxicita látek

• Akutní
• Chronická

Poznatky o toxicitě látek:

1. kazuistiky – úplnost a spolehlivost anamnestických dat, odfiltrování interferujících vlivů, např. směsné otravy, neznámé faktory
2. epidemiologické studie – než. úč. léčiv a terapeutická efektivita – statistické hodnocení. Neznámé faktory vlivu
3. kontrolované experimentální studie, klinické studie – přísná etická omezení

Léčiva

• klinické studie na lidských dobrovolnících
• Etická hlediska, mikrodávky, velká omezení
• Informovaný souhlas dobrovolníka

Jiné látky – experimentální studie na zvířatech

Předpisy testování:

• Český lékopis (léčiva, zdravotnické potřeby)
• „OECD Guidelines for Testing of Chemicals“
• Směrnice určují, jaká zvířata, v jakém počtu použít pro určitý test, jaká dávka, jaký způsob aplikace
• Cílem je harmonizace, zobecnění výsledků studií
• Jaké zvíře? – co nejblíže lidskému modelu
• Velikost zvířat – opakovaný odběr vzorků – cena studie

Experimentální studie toxicity

Typická závislost toxicity na dávce

1. krátkodobé
2. dlouhodobé

• Účinek versus dávka
• nelineární vztah
• semilogaritmická závislost

(účinek vs. log dávky)

(toxicita vs. log dávky)

LD₅₀ – střední letální dávka

Terapeutický index léčiva

• Efektivní dávka ED
• Toxická dávka TD
• T-INDEX = LD50 / ED50
• vyšší hodnota, vysoká toxická dávka
  • tj. bezpečnější lék a menší riziko otravy

Klasifikace toxických látek podle velikosti LD₅₀

Chemická látka	LD50
Supertoxická	méně než 5 mg/kg
Extrémně toxická	5–50 mg/kg
Vysoce toxická	50–500 mg/kg
Středně toxická	0,5–5 g/kg
Málo toxická	5–15 g/kg

LD₅₀pro člověka při perorálním podání – např:

Chemická látka	LD50 (mg/kg)
Ethanol	7000
Chlorid sodný	3000
Morfin	900
Fenobarbital	150
Strychnin	2
Nikotin	1
Dioxin (TCDD)	0,01
Botulotoxin	0,00001

Krátkodobé studie toxicity

• Akutní toxicita – LD50 – histologické vyšetření orgánů
• Subchronická toxicita, zahrnuje např. akumulaci jedu, opakované dávky po dobu 10 % života laboratorního zvířete
• Lokální účinky na kůži, oči (mýdla, oftalmologika) – králík, morče, myš – testy dráždivosti
• Teratogenita, embryotoxicita – podávání samicím po dobu gravidity, histologické vyšetření měkkých tkání plodu, vyšetření skeletu
• Reprodukční toxicita, podání rodičovskému páru, sleduje se velikost vrhu, velikost mláďat, po odstavení, pitva rodičů, histopatologické vyšetření reprodukčních orgánů

Dlouhodobé studie toxicity

• Kancerogenita – opakované dávky, 3 velikosti, 18–24 měsíců, hematologické vyšetření, pitva a histopatologické vyšetření
• Chemická struktura látky vs. kancerogenita
• Různá citlivost zvířat k chemické indukci tumorů
• Chronická toxicita – minimální doba 12 měsíců
• Hlodavec i nehlodavec (pes, primát)

Individuální vnímavost toxicity

Variabilita – hlavně geneticky podmíněná (genotypy)

• mezidruhově
• uvnitř živočišného druhu
• fyziologické a časové vlivy (pohlaví, věk, choroby,...)
• variabilita metabolické kapacity enzymů
• polymorfismus enzymů, alternativní formy, izoenzymy

Alkohol	Minimální i.v. letální dávka (g/kg)
	Králík	Kočka
Methanol	15,9	4,7
Ethanol	9,4	3,9
Propanol	4,0	1,6
Izobutanol	2,6	0,72
Izoamylalkohol	1,6	0,21

Mezidruhová vnímavost toxicity kyseliny dichlorfenoxyoctové

LD50 herbicidu 2,4-D – p.o.
Živočišný druh	(mg/kg)
Myš	360–710
Potkan	900–1500
Morče	400–800
Králík	420
Pes	100
Opice	214

Mezidruhová variabilita metabolismu Konjugace fenolu

	Vylučovaný podíl (%) – glukuronid	Vylučovaný podíl (%) – sulfát
Kočka	0	87
Člověk	23	71
Potkan	25	68
Králík	46	45
Prase	100	0

Mezidruhová variabilita metabolismuKonjugace kyseliny benzoové

Živočišný druh	Dávka p.o. (mg/kg)	Eliminace dávky močí za 24 hod (%)	Podíl dávky v moči za 24 hod
			K. benzoová (%)	k. hippurová (%)	benzoylglukuronid (%)
Myš	56	55		95	5
Potkan	50	100	1	99
Křeček	52	99	1	97
Králík	49	60		100
Prase	50	49	15	85
Kočka	51	30		100
Pes	51	94		82	18
Šimpanz	20	47		100
Člověk	1	100		100
Člověk	42			50 – 85

Mezidruhová variabilita metabolismu methamfetaminu

Člověk: amfetamin, 4-OH-amfetamin a konjugace, dále oxidativní deaminace až kys. hippurová

Králík: amfetamin, oxidativní deaminace; ale redukce fenylacetonu, výsledný alkohol je vylučován konjugovaný močí

Genetická variabilita toxicity

• Př. isoniazid (léčba tuberkulózy)
• Genetický polymorfismus N-acetylace, metabolit je polárnější, rychleji vylučován
• Evropané: 40 % populace rychle acetyluje
• Asiaté: 80 % populace rychle acetyluje
• Eskymáci: 96 % populace rychle acetyluje
• Acetylační fenotyp individua určuje toxické projevy:
  • neuropatie při pomalé acetylaci
  • hepatotoxicita při rychlé acetylaci

Vývoj toxických projevů

• Sekvence procesů, interakce s makromolekulami, narušování fyziologických procesů – změna toxicity
• Faktory ovlivňující toxické projevy, dynamiku:

1. Chemické vlivy, struktura látky:
2. Genetické faktory
3. Fyziologické faktory (sex, věk, zdravotní stav)
4. Toxikokinetické faktory
5. Vnější faktory, dieta, prostředí, životní styl

Odkazy

Související články

• Osud xenobiotik v organismu
• Úvod do toxikologie
• Abuzus a intoxikace

Zdroj

• BALÍKOVÁ, Marie. Toxicita, účinky nox [online]. [cit. 2012-03-13]. <https://el.lf1.cuni.cz/p78927861/>.

• PROKEŠ, Jaroslav. Základy toxikologie :  obecná toxikologie a ekotoxikologie. 1. vydání. Praha : Galén : Karolinum, c2005. ISBN 80-7262-30-1X.