Poruchy metabolismu lyzosomů/Deficit enzymových aktivátorů lyzosomálních hydroláz

Existují dva druhy aktivátorů:

• Saposiny = SAP (sfingolipid activator protein) – jedná se spíše o peptidy, obsahují okolo 80 aminokyselin
• GM2 aktivátor

Saposiny

Saposiny vznikají ze společného prekurzoru prosaposinu (kódován PSAP genem), který je ve fázi časného endosomu proteolyticky rozštěpen na jednotlivé saposiny – saposin A, B, C a D. Saposiny jsou velmi stabilní proteiny – odolávají silným proteázam, vysokým teplotám, jsou extrémně kompaktní a rigidní.

Saposiny jsou aktivátory hydroláz štěpící sfingolipidy

• SAP A – aktivátor enzymu galaktosylceramidasy a laktosylceramidasy
• SAP B – také GM1, neaktivuje enzym jako takový, ale reaguje se substrátem; jeho funkcí je "vytáhnout" glykolipid (substrát) z membrány lysosymu, tj. bez SAP B je sice hydroláza aktivní, ale nemá co štěpit
• SAP C – aktivuje glykosylceramidasu a galaktosylceramidasu; funkcí SAP C je aktivace a připoutání enzymu k membráně
• SAP D – účast na degradaci ceramidu

GM2

Funkcí GM2 je "vytáhnutí" glykolipidu (GM2 gangliosidu) z membrány a dovoluje kontakt substrátu s β-hexosamidasou; jeho funkce je tedy obdobná jako u SAP B (GM1) – s tím rozdílem, že „vytahuje“ jiný substrát.

Nemoci způsobené deficitem lysosomálních aktivátorů

Obecně jsou tyto onemocnění velmi vzácná, počet nemocných se počítá v řádu desítek, deficit či mutace aktivátorů způsobuje fenotyp příslušné lysosomální sfingolipidosy

• Defekt prosaposinu – působí logicky chybění všech SAP, tj. velmi těžká kompletní sfingolipidosa a novorozenec, popř. kojenec umírá do 4 – 17 týdnů; celosvětově popsáno 6 případů; AR onemocnění

• Deficit nebo mutace SAP A způsobuje obraz Krabbeho choroby

• Deficit nebo mutace SAP B způsobuje obraz Fabryho nemoci nebo metachromatické leukodystrofie (celosvětově popsáno 15 případů)

• Deficit nebo mutace SAP C způsobuje obraz Gaucherovy choroby (celosvětově popsány 3 případy)

• Deficit nebo mutace GM2 způsobuje obraz Sandhoffovy choroby

• Deficit SAP D nebyl zaznamenán

Podezření na deficit aktivátorů padá v úvahu tehdy, je-li enzym v pořádku, ale i tak jsou přítomny znaky lysosomálního onemocnění.