Novorozenecká sepse

NOVOROZENECKÁ SEPSE

(Gomella 2020, ČSP 2021 - publikace ÚPMD)

Definice

Novorozenecká sepse představuje klinický syndrom systémové choroby doprovázené bakteriémií (pozitivita hemokultury, HK) nebo pozitivní kultivací z likvoru. Jedná se o multiorgánové onemocnění způsobené mikroorganismy a jejich toxiny. V předchozích definicích se připouštěla i jen klinická suspekce, bez prokázané pozitivity kultur.

kategorie infekce/sepse (bloodstream infection, BSI), podle klinického a laboratorního nálezu

Kategorie infekce/sepse u novorozenců	Klinika a laboratoř	Typické klinické situace a komplikace v neonatálním období
PRIMÁRNÍ SEPSE	BSI u novorozenců bez infekčního fokusu	Celková infekce organismu : GBS, E.Coli + ostatní mikroorganismy
SEKUNDÁRNÍ SEPSE	BSI u novorozenců v souvislosti s infekčním fokusem	Pneumonie, NEC, kožní afekce, komplikace invazí
EARLY - ONSET SEPSIS	Infekce v prvních 72 hod. po porodu (vertikální přenos)	Primární sepse, méně často meningitida, pneumonie)
LATE - ONSET SEPSIS	Infekce více než 72 hod. po porodu (/horizontální přenos)	Sekundární sepse (pneumonie, meningitida, UTI, NEC), méně často sepse
PROKÁZANÁ SEPSE (PROVEN BSI)	Pozitivní HK + přítomnost klinické symptomatologie infekce	NEONATÁLNÍ SEPSE
PRAVDĚPODOBNÁ SEPSE (PROBABLE BSI)	Negativní HK, přítomnost klinické symptomatologie infekce, pozitivní minim. 2 laboratorní zánětlivé parametry	Nejčastější kombinace symptomů a laboratorního nálezu u novorozenců. ATB minim. 48 hod. do výsledků HK. NEONATÁLNÍ SEPSE nebo SIRS
MOŽNÁ SEPSE (POSSIBLE BSI)	Negativní HK, přítomnost klinické symptomatologie infekce, pozitivní 1 laboratorní parametr	RDS, ARDS, asfyxie, hypotermie, metabolický rozvrat, SIRS
NEPROKÁZANÁ SEPSE (NO BSI)	Absence klinických příznaků infekce + pozitivní laboratorní parametry infekce	FIRS (Fetal inflammatory response syndrome), infekce vysoce nepravděpodobná

Novorozenecký věk je specifický tím, že rozlišujeme tzv. časnou, early onset sepsis, EOS a pozdní, late  onset sepsis, LOS. EOS začíná do 72 hod. od porodu, někteří autoři připouští začátek ještě během celého prvního týdne, analogicky LOS začínná > 72 hod. s tím, že někteří autoři připouští až počátek v druhém týdnu života. Rozdělení vychází jednak z faktu, že vyvolavatelé EOS a LOS se ruzní, tak i z klinického průběhu - EOS je akutně probíhající onemocnění, které rychle progreduje do septického šoku. Onemocnění se nejčastěji projevuje systémově jako sepse bez lokalizace. V rámci lokalizovaných onemocnění nejčastěji nacházíme adnátní pneumonii nebo meningitidu. LOS má většinou méně fulminantní průběh, naopak odhalit někdy její začátek může být oříšek i pro zkušený personál. Většinou jde o izolovanou infekci – meningitidu, osteomyelitidu/hnisavou artritidu, pneumonii.

Klinické a laboratorní parametry neonatální sepse podle European Medicines Agency

KLINICKÉ PŘÍZNAKY
REGULACE TT	centrální TT > 38,5C nebo < 36,0C a/nebo teplotní nestabilita
KARDIOVASKULÁRNÍ SYSTÉM	bradykardie nebo tachykardie v trvání minim. 30 min. a/nebo dysrytmie, oligurie < 1 ml/kg/hod., MAP < 5.percentil pro daný věk, cutis marmorata, porucha periferního prokrvení
KŮŽE	petechie a/nebo sclerema
RESPIRACE	apnoe a/nebo tachypnoe a/nebo zvýšené nároky na kyslík nebo nutnost ventilační podpory
GIT	intolerance stravy, poruchy sání, distenze břicha
JINÉ	dráždivost, letargie, hypotonie
LABORATORNÍ ZNÁMKY
LEUKOCYTY	< 4 000  nebo  > 20 000
I/T INDEX	> 0,2
TROMBOCYTY	< 100 000
CRP	> 15 mg/l
GLYKÉMIE	hyperglykémie > 10 mmol/l nebo hypoglykémie < 2,5 mmol/l
MAC	BE >  - 10 mmol/l nebo laktát > 2 mmol/l

ČASNÁ SEPSE, Early onset sepsis, EOS

Nejčastějším patogenem v rozvinutých zemích je Streptococcus sk. B, GBS (G group Streptococcus), na druhém místě je E. Coli. Společně s GBS představují etiologické agens cca u 2/3 pacientů s EOS. Dalšími vyvolavateli jsou jiné střevní G- tyče (Klebsiella spp-., Proteus spp., Enterobacter spp.) a Listeria monocytogenes.

PATOGENEZE

EOS vzniká vertikálním přechodem a to 3 možnými způsoby :

•       hematogenně in utero : jde o nejvzácnější formu přenosu (cave ! - nezaměňovat s kongenitálními infekcemi typu TORCH, neboť pro ty je hematogenní přenos rovněž typický). Hematogenní přenos přes placentu v rámci EOS je typický pro Listeria monocytogenes.

•       ascendentní kolonizací vaku blan při PROM, možný je i průnik okultními trhlinami ve vaku blan (to perfektně zvládá GBS). Dochází k osídlení/infekci kompartmentu dělohy (plodová voda, placenta, pupečník, plod), kde původcem jsem mikroorganismy z genitourinálního či gastrointestinálního traktu. Vedle osídlení se mikroorganismy mají možnost dostat do plic plodu při aspiraci plodové vody a gastrointestinálního traktu při jejím polykání. Tento způsob přenosu je nejčastější

•       průchodem porodního kanálu bezprostředně při porodu

RIZIKOVÉ FAKTORY EOS

Hlavní rizikové faktory

•       věk < 36.t.g.

•       PROM > 18 hod.

•       pozitivita GBS (při absenci podání ATB nebo při pozdním podání ->  aby ATB chránila, měla by být podána 4 a více hod. před porodem

•       Triple "I" (Intrauterine Infection or Inflammation or both), dříve se používal název chorioamnionitida, CHA (pozn. autora : CHA se v české literatuře používá nadále)

Tripple "I"

Tripple "I" (Intrauterine Infection or Inflammation or both) představuje zánět plodových obalů bakteriálního původu. Stran názvosloví se od r. 2015 doporučuje užívat název triple I, ale výraz chorioamnionitis se i nadále používá. Rizikové faktory pro CHA jsou :

• spontánní prolongovaný porod
• mekonium v plodové vodě (meconium - stained amniotic fluid, MSAF )
• předčasný odtok plodové vody, PROM (Premature rupture of Membrane)
• mnohočetné intravaginální vyšetření

Definice onemocnění je postavena na přítomnosti febrilií u matky (TT s výstupem > 39,0 C nebo setrvalá TT 37,0 - 38,0 C) a přítomnost jednoho nebo vícero z následujících kritérií :

•       fetální tachykardie > 160/min. po dobu minimálně 10 min.

•       leukocytosa u matky > 15 000

•       purulentní výtok a/nebo známky postižení plodových obalů bakteriální infekcí

Někteří autoři dále rozlišují :

•       izolovaná horečka matky : nejsou přítomna žádná jiná kritéria

•       suspektní CHA : objektivní průkaz infekce plodových obalů bez horečky

•       potvrzenou CHA : jsou splněna požadovaná kritéria

Minoritní rizikové faktory

•       intrauterinní růstová retardace, IUGR

•       mužské pohlaví

•       vícečetné těhotenství

•       traumatický porod

•       nosičství GBS u matky při předchozí graviditě

•       hypoxie/asfyxie

•       fetální a peripartální distress

•       teplota matky za porodu  > 38,0 C

•       tachykardie plodu > 180/min

•       frekventní vaginální vyšetřování a/nebo invazivní procedury

•       resuscitace po porodu

•       galaktosémie (predisponuje k infekci E.Coli)

•       MSAF

CAVE !

Novorozenci s infekcí GBS se mohou prezentovat infekcí již krátce po porodu nebo dokonce již v době porodu, na druhé straně dobrý klinický stav novorozence v době porodu nevylučuje rozvoj EOS  v dalších 72 hodinách.

Klinika EOS

Klinické příznaky novorozenecké sepse jsou velmi často nespecifické, na počátku zcela diskrétní. Přesto je včasná diagnosa prioritou, vzhledem k nutnosti, co nejdříve zahájit terapii ATB.

•       teplotní instabilita : horečka (častější u donošených > 24 hod. po porodu a při herpetických infekcích), hypotermie (častější u nedonošených, u donošených je spojena s horší prognózou), rozdíl mezi centrální TT měřenou v rektu a periferní TT > 2 ºC

•       neurologické příznaky : apatie/hyperexcitabilita, svalová hypotonie, centrální křik (vysoký, „pisklavý“), křeče

•       GIT obtíže : intolerance stravy, zvracení, vzedmutí břicha, NEC

•       kožní příznaky : icterus, petechie, cyanosa

•       kardiovaskulární : porucha prokrvení kapilární návrat (capillary refill time) > 3 sec. -> pozn. autora : u novorozence vyšetřujeme vždy frontálně nebo nad sternem, neboť periferní řečiště je pro nezralou vazomotoriku nevhodné), bledost, tachykardie, hypotenze, nově registrovaný SŠ (reopening dučeje), šok

•       plicní : tachypnoe, dyspnoe, známky RDS, hyposaturace

•       klinika infekčních fokusů : pseudoparalýza končetiny (osteomyelitis/arthritis), sekrece z pupku, prosáknutí a okolní zarudnutí (omphalitis), absces měkkých tkání, cellulitis

•       metabolické změny : laktátová MAC, ev. MAC + RAC (při současném RDS nebo při pneumonii), hyperglykémie (může být i hypoglykémie), hyperkalémie, hyponatrémie

Diagnostika EOS

Mikrobiologické kultivace

Mikrobiologické kultivace jsou základem položení diagnózy sepse. Jejich negativita zpochybňuje správnost diagnózy, na druhé straně panuje jednotný názor zahájit ATB terapii u všech novorozenců na základě kliniky a/nebo laboratoře. Negativní výsledek kultivací při celkově dobrém klinickém stavu je pak dostatečným faktem k ukončení ATB terapie po obdržení negativního výsledku (často již po 36 - 48 hod.). Naopak chybou je neoprávněně a paušálně pokračovat v terapii ATB.

Hemokultura, HK

Hemokultura byla a je nazývána zlatým standardem, gold standard v diagnostice sepse. Odebrání HK před podáním ATB je zároveň sine qua none v rámci managementu novorozenecké sepse. V praxi odebíráme klasický žilní odběr za sterilních kautel, je vhodné pořídit i kontrolní stěr z místa odběru po odezinfikování.

Tip autora : vzhledem k malým rozměrům žil je vhodná technika odběru jehly přes jehlu, kdy krev odebíráme z konusu jehly, která je inzerovaná v žíle stříkačkou s nasazenou jehlou. V praxi je vhodné natahovat již krev viditelnou v konusu první jehly tak, aby krev dtto neopustila odběrovou jehlu. Druhou možností, je odběr přes právě zaváděnou kanylu.

I když u novorozenců a kojenců obecně je přítomen vyšší podíl colony forming units, CFU bakterií na množství krve, stále nepodkročitelným minimem je minimálně objem 1 ml, lépe 2 ml. Kultivace probíhají v řízených podmínkách (systém BACTEC), kdy přístroj při přítomnosti bakterií a jejich růstu na základě produkce plynu signálem hlásí pozitivitu. Díky tomuto systému je výsledek HK k dispozici často již během 48 - 72 hod.

Likvor

Zatímco HK je bezpodmínečným a nepodkročitelným základem v diagnostice sepse, resp. novorozenecké infekce jako takové, názory na nutnost odběru likvoru se již liší. Řada autorů doporučuje provedení LP rutinně při podezření na sepsi, většina se však přiklání k provedení jen v situaci, kdy dítě vykazuje klinické známky nemoci, zejm. potom neurologického charakteru (porucha vědomí, změna svalového tonu, křeče, apnoe).

Ostatní kultivace

V době nedávné byly v rámci EOS doporučovány stěry z kůže, umbiliku, zevního ucha, žaludeční aspirát. Toto vše je opuštěno. Jedinou další indikovanou kultivací, která zůstává v portfoliu doporučení je kvantitativní kultivace moči. Není však indikována během prvních 24 hod., kdy se nepředpokládá pozitivita. Odběr při podezření na sepsi během 24 - 48. hodin po porodu někteří autoři již doporučují, ale obecná shoda je při suspektní sepsi po 48 hodinách.

Molekulární diagnostika

V dnešní době je k dispozici řada setů, které zahrnují skupiny vyvolavatelů sepsí, meningitig, invazivních mykóz (tzv. PCR multiplex) nebo jsou cílené na konkrétního vyvolavatele. Jsou založeny na obecném principu průkazu DNA z bakterie, případně DNA nebo RNA virů. Jsou to metody, které Cochrane EBM považuje za průkazně přínosné. Oproti HK mají výhody ve formě rychlejšího výsledku, k odběru stačí menší množství krve (což u novorozenců bývá velmi častá limitace) a snad největší výhodou je možnost průkazu vyvolavatele i při již zahájené terapii ATB. Nevýhodou je nemožnost průkazu citlivosti vyvolavatele na příslušná ATB. Jejich konkrétní modifikace jsou nad rámec tohoto textu.

Hodnocení KO + dif. + nátěr

Krevní obraz s diferenciálním rozpočtem a nátěrem by se dal považovat za "gold standard pomocných vyšetření". V praxi u novorozenců je dán větší důraz na absolutní počty než procentuální zastoupení a oproti větším dětem zde hodnotíme tzv. IT index, který je velmi cenný právě v neonatologii. Hodnotíme tyto parametry :

•       celkový počet leukocytů (Total white cell count, TWC)

•       celkový/absolutní počet neutrofilů (Absolutely neutrophil count, ANC)

•       počet nezralých forem (Immature neutrophil count/bands, INC)

•       I/T index (immature to total neutrophils ratio, ITR)

•       trombocyty : jsou jedním z nejméně specifických parametrů. Z obecného hlediska lze konstatovat, že trombocytopenie je pozdním markerem sepse (vyšší výskyt bývá v rámci NEC)

Parametry počtu neutrofilů a IT index

ZNAK	ČAS  0	12 hod.	24 hod.	48 hod.	72 hod.	> 120 hod.
Absolutní počet neutrofilů	1 800 - 5 400	7 800 - 14 400	7 200 - 9 000	4 200 - 9 000	1 800 - 7 000	1 800 - 5 400
Počet nezralých neutrofilů	< 1 120	< 1 440	< 1 280	< 800	< 500	< 500
IT index	< 0,16	<0,16	< 0,13	< 0,13	< 0,13	< 0,12

Proteiny akutní fáze

CRP

CRP je pravděpodobně nejpoužívanějším markerem, vzhledem ke své rozšířenosti, ceně vyšetření a možnosti provedení bedside. CRP stoupá v průběhu 6 - 8 hod. po začátku infekce a svěho vrcholu dosahuje za 24 hodin. Je to protein, který vzniká v játrech a fyziologicky funguje jako opsonin. Bezprostředně po porodu tak nemá smysl tento parametr hodnotit, vhodné je první vyšetření právě v intervalu prvních 6 - 8 hodin. V tuto dobu je za pozitivní brána hodnota > 10 mg/l. Pravdou je, že samotná hodnota CRP nemá dostačující specificitu, elevaci může vyvolat asfyxie, hemolýza, porodní trauma, aspirace MSAF (meconium - stained amniotic fluid). Největší význam má párové vyšetření CRP (to platí bez ohledu na věk, tj. ve všech věkových skupinách). Jak jeho elevace, tak zejm. potvrzení 2 negativních hodnot přináší v tomto případě vysokou negativní predikci a my můžeme přítomnost sepse prakticky vyloučit.

CAVE !

2 negativní hodnoty CRP, první z 8. - 24. hodiny života novorozence a druhá s odstupem dalších cca 24 hod. predikují až v 99,7% absenci systémového zánětu.

CRP můžeme s výhodou používat do kombinací s jinými parametry a tím posílit senzitivitu i specificitu výsledku. V zásadě můžeme kombinovat počet leukocytů, procentuální nebo absolutní zastoupení neutrofilů a jejich nezralých forem a IT index. Pokud nechceme/nemůžeme využít prokalcitonin či IL-6, potom se jeví smysluplně např. kombinace ANC + IT index a CRP -> při pozitivitě 2 ze 3 parametrů je riziko/přítomnost sepse velmi pravděpodobné. Kombinace těchto parametrů jsou postaveny zejm. na regionálních zvycích a zkušenostech jednotlivých pracovníků.

Prokalcitonin

Cena vyšetření je nepoměrně vyšší, ale PCT skýtá oproti CRP řadu výhod (viz tabulka). Tak jako u CRP, tak i zde lze říci, že jedno stanovení PCT má omezenou výpovědní hodnotu, zatímco vyšetření párové má již dobrou, zejm. negativní prediktivní hodnotu. Obecnou nevýhodou je ovšem novorozenecký věk, neboťcca od 6 hodin po narození do 4. dne je přítomna falešná pozitivita a s tímto vědomím potom hodnoty posuzovat (hodnoty PCT viz tabulka). Hraniční hodnoty PCT pro novorozeneckou sepsi nejsou jasně definována, neboť některá data jsou kontroverzní.

Interleukin 6

Interleukin 6, IL-6 je tvořen aktivovanými makrofágy. Jeho výhodou je včasnější vzestup než u CRP, nevýhodou je naopak spontánní pokles bez ohledu na úspěšnost léčby ATB. Proto se jako ideální jeví kombinace s dalším/dalšími parametrem/parametry.

Další zánětlivé markery

Dosud nemáme ideální marker, který by splňoval dohromady všechny charakteristiky "ideálního markeru" : tj. požadavek na elevaci ještě před propuknutím klinických příznaků, jasný cut off, negativní prediktivní hodnota, která by se blížila 100% a senzitivita > 85%. Současně by neměl být marker příliš drahý a jeho stanovení nebude vyžadovat odběr významného množství krve.

Povrchové leukocytární antigeny

CD 64 : jde o vysokoafinní receptory, Rpp neutrofilů, jejichž exprese stoupá po kontaktu neutrofilu s endotoxinem nebo jiným bakteriálním produktem, tj. Rpp. na něž se váže Fc fragment imunoglobulinu. Za fyziologického stavu jsou exprimovány pouze na monocytech a lehce na neaktivních neutrofilech. Cca do 1 hod. po invazi bakterií se CD64 vysoce exprimují na aktivovaných neutrofilech (průkaz exprimace zajišťuje průtoková cytometrie). Cut off byl stanoven na 2,38.

Kalprotektin

Jde o antimikrobiální peptid, který se nachází v cytosolu bb. vrozené imunity a uvolňuje se bezprostředně po interakci patogen - hostitel. Elevace kalprotektinu je známkou aktivace granulocytů a monocytů. Hodnoty svědčící pro novorozeneckou sepsi jsou 3,1 +/- 1,0 mcg/l, fyziologické hodnoty představují 0,9 +/- 0,6 mcg/l.

Solubilní formy povrchových antigenů

Do této skupiny patří solubilní fragment CD14-ST, sCD14-ST neboli presepsin. CD 14 je membránový komplex na povrchu monocytů a makrofágů. Aktivace probíhá přes Toll - like Rpp. Hladinu mohou falešně ovlivnit porod per s.c., CHA a nebo významná prematurita. Významná je již hladina > 540 ng/l, vyšší specificitu představují hladiny > 720 ng/l.

Extracelulární partikule trombocytů

Extracelulární mikropartikule produkované destičkami (Platelet Derived Microparticules, PMP). Patří k nejpočetnější skupině partikulí v krvi. Jsou adjuvantním znakem aktivace destiček, zánětu a endoteliální dysfunkce.

Ostatní laboratoř

•       glykémie : příznakem sepse může být hypoglykémie, ale setkat se můžeme i s hyperglykémií

•       Astrup : pokud je sepse spjata s RDS vídáme RAC, v pokročilé fázi laktátovou MA nebo při RDS smíšenou MAC + RAC.

•       koagulace : sepse je prokoagulůační stav s rizikem trombózy, při těžkém průběhu potom DIC

Zobrazovací metody

•       RTG hrudníku : pneumonie může být součástí EOS i LOS a speciálně GBS pneumonie může imitovat RDS

•       Echokardiografie a Dopplerovské zobrazení : srdeční selhání ve smyslu systolické a/nebo diastolické dysfunkce může být součástí sepse. Napomoci tomu může excesivní přívod tekutin, který brání nebo znovu otevíra ductus arteriosus patens.

•       UZV transfontanelárně : v rámci meningitidy pomáhá vyloučit/potvrdit závažnou komplikaci G- meningitid - ventriculitis.

Sepsis calculator

Recentně existuje on-line kalkulátor na výpočet pravděpodobnosti novorozenecké EOS. Výsledky hodnocení jsou zatím velice slibné, ale vzhledem k délce jeho užívání se stále nejedná o EBM. Kalkulátor se nazývá Kaiser Permanente Neonatal Sepsis Calculator. Po zadání těchto  údajů :

•       incidence EOS v dané zemi, kde je kalkulátor právě použit (pro Evropu je doporučen index 0,5 / 1 000)

•       gestační věk plodu

•       matčina TT (nejvýše dosažená)

•       trvání ROM (Rupture of Membrane)

•       status GBS u matky

•       stav novorozence dle výše uvedené tabulky, tj. sespse  x suspektní sepse  x  zdravý novorozenecké

Kalkulátor poskytne výpočet pravděpodobnosti rizika a pak už je jen na lékařích, jak s výsledkem naloží. Každopádně je prokázáno snížení spotřeby ATB.

Diferenciální diagnostika

•       onemocnění plic a dýchacích cest - transientní tachypnoe novorozence, aspirace mekonia

•       srdeční onemocnění – VVV, arytmie

•       neurologická onemocnění : hypoxicko - ischemická encefalopatie, intrakraniální krvácení, abstinenční syndrom

•       onemocnění GIT : porucha střevní průchodnosti

•       vrozené poruchy metabolismu (galaktosémie, hyperamonémie, DPM spojené s hypoglykémií či MAC

•       virová onemocnění : HSV a jiné

•       mykotická a kvasinková onemocnění

Kaiser Permanente Neonatal Sepsis Calculator

KLINICKÉ VYŠETŘENÍ	POPIS STAVU
KLINICKY VYZNAČENÁ SEPSE	RDS s potřebou nCPAP/HFNC (High Flow Nasal Cannula)/UPV Hemodynamická instabilita s nutností podávání inotropik Neonatální encephalopatie ( = křeče nebo AS 5b. v 5.min. a méně) Potřeba suplementace O2 ≥ 2 hod. k udržení SaO2 > 90%
SUSPEKTNÍ SEPSE	1 abnormalita fyziologické funkce > 4 hod. nebo 2 a více abnormalit fyziologických funkcí > 2 hod : •       SF > 160/min. •       DF > 60/min. •       teplotní nestabilita •       RDS (grunting, flaring, retrakce), ale bez potřeby O2 pozn.  : abnormality mohou být intermitentní
ZDRAVÝ NOVOROZENEC	Není přítomna žádná porucha fyziologické funkce.

CAVE !

U asfyktického novorozence vždy předpokládat i možnost infekce. Zejm. alarmující je přítomnost dalších rizikových faktorů, jako jsou patologické CTG, PROM > 18 hod., prematurita nebo nižší porodní hmotnost.

Terapie EOS

Terapie zahrnuje antibiotika, která musí pokrýt základní předpokládané vyvolavatele. Základním stavebním kamenem v rámci léčby EOS je kombinace ampicilin + gentamicin, léty prověřená kombinace, která vedle skvělého spektra pokrytí etiologických agens, má i velmi příznivou cenu. Doporučená antibiotická léčba je kombinace ampicilinu + gentamicinu.

•       Ampicilin i.v. 50 mg/kg á 8 hod. (možno podat i pomalu z ruky) +

•       Gentamicin i.v. 5 mg/kg á 24 hod. (vždy naředit, nejčastěji do 20 ml 1/1 FR a podat během 30 minut)

pozn. autora : AMP v české literatuře je podáván v intervalu 12 hod.

Další léčba

•       terapie IVIG už se nepoužívá

•       fresh frozen plasma je indikována jen v rámci řešení koagulopatie, ne jako volumexpander

•       cytokiny : G-CSF a GM-CSF podáváme u septických stavů s agranulocytosou

•       double-volume výměnná transfuze slouží jako ultimum refugium

•       ECMO

•       pentoxifylline inhibitor fosfodiesterázy : v kombinaci s ATB snižuje novorozeneckou mortalitu bez vedlejších nežádoucích účinků

•       laktoferrin a probiotika mají význam v léčbě, zejm. pak v prevenci NEC Pozdní sepse, Late onset sepsis, LOS

POZDNÍ SEPSE, Late onset sepsis, LOS

Patofyziologie

LOS je svým průběhem více zákeřná než EOS, neboť začíná často plíživě a nenápadně, včasné rozpoznání vyžaduje zkušený tým lékařů a sester, kteří jsou schopni vnímat i drobné niance ve změně zdravotního stavu. Přenos je většinou horizontální a často se jedná o nozokomiální nákazu. Zde závažnost spočívá už v prostém faktu, že LOS tak postihuje nedonošené a často nemocné novorozenci a její původci jsou často rezistentní nozokomiálové novorozeneckých jednotek intenzivní péče. Na druhé straně je zde stále možnost přenosu nákazy z matky na novorozence, neboť je popsána řada případů, kdy GBS kolonizoval okolí bradavek a novorozenec se tak nakazil během kojení. Mezi typická mikrobiologická agens patří koaguláza negativní stafylokoky (CONS), typicky a nejčastěji Staphylococcus epidermidis. Mezi další bakterie patří G- enterobakterie - Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, E.Coli, Proteus, G+ koky - Staphylococcos aureus (MSSA i MRSA) a konečně opět i GBS.

Ve skupině komenzálů je významná rezistence bakterií, které jsou často nositely širokospektrých β-laktamás (ESBLs - Extended - spectrum β-laktamases, AmpC β-laktamases) nebo dokonce karbapenemáz.

Rizikové faktory

•       prematurita

•       invazivní procedury a vstupu (ETR, katetry)

•       krmení savičkou

•       chybný timing primingu u VLBW

Klinika LOS

Klinické známky LOS jsou nespecifické, méně vyjádřené než u EOS.Přítomna je teplotní nestabilita, letargie/iritabilita, změny svalového tonu. Je zhoršená periferní perfuze - vídáme cyanosu, bledost, petechie, mírném otoky, icterus. V rámci GIT příznaků dominuje intolerance stravy s distenzí břicha. I v rámci LOS je frekventní kardiopulmonální postižení s RDS (tachypnoe, flaring, grunting, retrakce hrudníku), tachykardie. V obecné rovině SF ztrácí svou variabilitu a často se setkámi s deceleracemi (tyto změny rytmu SF mohou několik hodin předem upozornit na přicházející LOS a proto je vypracován i tzv. HRC index (Heart Rate Characteristic, HRC), který je matematickým vyjádřením suspekce na LOS. Přítomnost hypotenze bývá pozdní známkou sepse.

Diferenciální diagnostika

•       patent ductus arteriosus

•       intrakraniální hemoragie

•       abstinenční syndrom

• dědičná vada metabolismu

•       diseminovaná infekce HSV

•       postnatální CMV infekce

•       RSV

•       Parechoviry, Enteroviry

Diagnostika

Možnosti diagnostiky se v zásadě neliší od diagnostiky EOS, přítomny jsou mírné niance

•       HK : minimální množství pro záruku reálného záchytu bakterií představuje 1 ml, nicméně ideální množství představuje cca 1 ml krve/kg t.h. Vždy odebíráme 1x HK z neporušené žíly či čerstvě zavedené kanyly a dále HK ze zavedených katetrů

•       LP : zatímco u EOS se většina přikláněla k provedení LP jen u zhřejmého klinického postižení neurologických funkcí, u LOS je LP doporučována rutinně. Jedním z důvodů je fakt, že LOS může probíhat jako izolovaná meningitis, bez celkového septického projevu.

•       KBU

•       tracheální aspirát : u ventilovaných při zhoršení ventilačních parametrů nebo pokud se změnil charakter odsávaného materiálu

•       zobrazovací technika : RTG hrudníku, RTG a UZV při susp. arthritis a osteomyelitis, UZV ledvin a urotraktu při pyelonefritidě

Terapie LOS

Při léčbě tohoto typu sepse musíme vzít v úvahu možnost horizontálního přenosu při nozokomiální infekci, ale stále zůstává i možnost vertikálního přenosu od matky, nejčastěji v porodních cestách. Nejčastěji se jako iniciální terapie podává antistafylokokové antibiotikum OXACILIN v dávce 25 - 50 mg/kg pro dosi ve 2 dávkách á 12 hod. v kombinaci s GENTAMICINEM 5 mg/kg á 24 hod. nebo OXACILIN + CEFOTAXIM 50 mg/kg pro dosi ve 2 dávkách á 12 hod. Pokud v rámci late-on sepsis nemáme ložisko (septický stav bez známého fokusu), zpravidla léčíme 10 dní..Oxacilin je ve všech indikacích volně zaměnitelný s KLINDAMYCINEM  v dávce 5 mg/kg pro dosi ve 3 dávkách á 8 hod.

LOS / Fokální infekce

•       omphalitis : OXACILIN v dávce 25-50 mg/kg pro dosi ve 2 dávkách á 12 hod. v kombinaci s GENTAMICINEM 5 mg/kg á 24 hod. Délka léčby 5 – 7 dní

•       impetigo : OXACILIN v dávce 25 - 50  mg/kg pro dosi ve 2 dávkách á 12 hod. v kombinaci s GENTAMICINEM 5 mg/kg á 24 hod. Délka léčby 5 – 7 dní

•       cellulitis : OXACILIN v dávce 25 - 50  mg/kg pro dosi ve 2 dávkách á 12 hod. v kombinaci s GENTAMICINEM 5 mg/kg á 24 hod. Délka léčby 5 – 7 dní

•       osteomyelitis/arthritis : OXACILIN v dávce 25 - 50  mg/kg pro dosi ve 2 dávkách á 12 hod. v kombinaci s GENTAMICINEM 5 mg/kg á 24 hod. Délka léčby 4 - 6 týdnů

MUDr. Jiří Havránek, dětské oddělení Slaný

pozn. : předchozí verze v původním znění viz níže

Novorozenecká sepse je v současnosti definována na základě pozitivní hemokultury (sepse) či kultivace mozkomíšního moku (meningitida) novorozence. Rozlišuje se časná novorozenecká sepse, která je diagnostikována do 72. hodiny života a pozdní novorozenecká sepse po 72. hodině života.

Klinické příznaky sepse jsou u novorozenců nespecifické a vyskytují se u celé řady neinfekčních stavů, proto je klinická diagnostika často obtížná. Mezi příznaky sepse patří: dechové potíže (tachypnoe, dušnost, apnoe), oběhová nestabilita (tachykardie, prodloužený kapilární návrat, hypotenze), teplotní nestabilita (hypotermie, zvýšení tělesné teploty), poruchy příjmu potravy (odmítání stravy, zvracení), neurologické příznaky (apatie, zvýšená dráždivost, poruchy vědomí, křeče), event. metabolické poruchy (hypoglykémie, metabolická acidóza).

Časná sepse (EOS = early-onset sepsis) vzniká nejčastěji v důsledku ascendentní kolonizace a infekce děložního kompartmentu nebo přenosu na dítě při průchodu infikovaným porodním kanálem a mezi její původce patří především bakterie gastrointestinálního a močopohlavního traktu matky, vzácněji se uplatňuje transplacentární (hematogenní) přenos z matky na plod (např. Listeria monocytogenes). V 85 % případů se EOS klinicky projeví v prvních 24 hodinách. Mezi typické původce patří: Streptococcus agalactiae (GBS) a Escherichia coli. Méně často se uplatňují: koaguláza-negativní Staphylococcus, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes.

Pozdní sepse se objevuje po 72. hodině života a mezi její nejčastější patogeny patří: koaguláza-negativní Staphylococcus, Staphylococcus aureus, E. coli, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, Candida, GBS, Serratia, Acinetobacter, anaeroby a další.

Léčba

Časná novorozenecká sepse

• antibiotika 1. volby: penicilin + gentamicin, při podezření na Listeria monocytogenes ampicilin + gentamicin;
• empirická antibiotická terapie by se měla vysadit po 36-48 hodinách, pokud je hemokultura negativní a novorozenec nemá klinické známky infekce.

Pozdní novorozenecká sepse

• antibiotika 1. volby: oxacilin + gentamicin;
• při suspektní sepsi s negativní hemokulturou („klinická sepse“) se antibiotika podávají obvykle 5 dní;
• při pozitivní hemokultuře se antibiotika podávají minimálně 10 dní; při léčbě St. aureus alespoň 14 dní - dle konzultace s mikrobiologem.

Meningitida

• antibiotika: cefotaxim + amoxicilin či penilin G ± gentamicin;
• při pozitivní kultivaci z likvoru či klinických známkách meningitidy trvá léčba minimálně 21 dní;
• léčba osteomyelitidy, endokarditidy či hlubokého abscesu trvá řádově týdny.

Doporučení American Academy of Pediatrics (AAP)

Definice časné sepse (early-onset sepsis, EOS): hemokultura či kultivace mozkomíšního moku, odebraná do 72 hodin od narození, pozitivní na přítomnost patogenních bakterií. Na rozdíl od definice sepse v pediatrii či dospělé medicíně jde o mikrobiologickou definici. EOS nelze diagnostikovat pomocí kultivace stěrů z kůže či žaludečního aspirátu novorozence, kultivace moči není indikována před 72. hodinou věku.

Novorozenci narození ≥35 + 0 tt

Rizikové faktory EOS

• (1) novorozenec, který klinicky vypadá nemocný;
• (2) matka s klinicky diagnostikovanou chorioamniitidou (intraamniotic infection, IAI);
  • potvrzená IAI: pozitivní kultivace plodové vody, pozitivní histopatologické vyšetření placenty;
  • suspektní IAI: horečka matky během porodu (1× ≥39.0°C či 38,0–38,9°C trvající déle než 30 minut) a alespoň jeden z následujících RF: leukocytóza matky, purulentní výtok z hrdla děložního, tachykardie plodu.
• (3) matka kolonizovaná GBS bez adekvátní intrapartální antibiotické profylaxe s odtokem plodové vody déle než 18 hodin před porodem nebo s porodem před 37. týdnem těhotenství;
• (4) matka kolonizovaná GBS bez adekvátní intrapartální antibtiotické profylaxe bez dalších rizikových faktorů;

Doporučený postup

• skupiny 1+2: laboratorní vyšetření a empirická antibiotická léčba;
• skupina 3: laboratorní vyšetření;
• skupina 4: observace v nemocnici po dobu ≥ 48 hodin.

Nedonošení novorozenci ≤ 34 + 6 tt

Nedonošení novorozenci s nízkým rizikem EOS

• porodnické indikace předčasného porodu (preeklampsie matky či jiné neinfekční onemocnění matky, placentární insuficience);
• porod císařským řezem;
• absence porodu, pokusu o indukci porodu, či odtoku plodové vody před porodem.

Doporučený postup

• žádné laboratorní vyšetření a žádná antibiotická terapie nebo odběr hemokultury a klinický monitoring.

Nedonošení novorozenci s vyšším rizikem EOS

• porod z důvodu inkompetence hrdla děložního, předčasný porod, předčasný odtok plodové vody, chorioamniitida či IAI, a/nebo akutní či jinak nevysvětlený nástup nonreassuring fetal status.

Doporučený postup

• odběr hemokultury a empirická antibiotická terapie, event. lumbální punkce.

Léčba

• empirická antibiotická terapie 1. volby: ampicilin + gentamicin;
• definitivní antibiotická terapie – podle citlivosti, antibiotikum co nejužšího spektra.
• Při negativní hemokultuře by měla být empirická antibiotická terapie ukončena po 36 až 48 hodinách inkubace, pokud se nejedná o infekci s fokusem (site-specific infection). Pokračování v empirické antibiotické léčbě pouze z důvodu laboratorních odchylek je jen vzácně odůvodněné, zejména u donošených novorozenců v dobrém klinickém stavu.
• Při EOS diagnostikované pozitivní hemokulturou by měla být provedena lumbálních punkce. Hemokultury by měly být odebírány denně až do dosažení negativity (mikrobiologické sterility).

Prevence

• intrapartální antibiotická profylaxe matkám s GBS kolonizací a matkám se suspektní či potvrzenou intraamniální infekcí.

Odkazy

Související články

• Infekce ohrožující plod • Infekce v novorozeneckém věku • Sepse
• Infekce způsobené Streptococcus agalactiae • Vrozená listerióza • Adnátní HSV infekce • Vrozená cytomegalová infekce • Význam chlamydií a mycoplasmat v perinatologii • Mykotická onemocnění v novorozeneckém věku
• Meningitida (neonatologie) • Pneumonie (neonatologie) • Zásady léčby novorozeneckých infekcí • Antibiotika (neonatologie)

Externí odkazy

• Doporučení ČNeoS: Doporučený postup k profylaxi a léčbě infekcí vyvolaných Streptococcus agalactiae (GBS) 2020
• Management of Infants at Risk for Group B Streptococcal Disease (AAP 2019)
• Management of Neonates Born at ≥35 0/7 Weeks' Gestation With Suspected or Proven Early-Onset Bacterial Sepsis (AAP 2018)
• Management of Neonates Born at ≤34 6/7 Weeks' Gestation With Suspected or Proven Early-Onset Bacterial Sepsis (AAP 2018)

Reference

			Článek neobsahuje vše, co by měl.
			Můžete se přidat k jeho autorům a doplnit jej.
			O vhodných změnách se lze poradit v diskusi.