Peniciliny

Peniciliny patří do skupiny betalaktamových antibiotik. Řadí se k nim spolu s cefalosporiny, monobaktamy a karbapenemy. Jejich název je odvozen od plísně (štětičkovec, Penicillium), ze které byly poprvé získány. Toto antibiotikum bylo objeveno Alexanderem Flemingem v roce 1928.

Struktura

Základní skelet všech penicilinů je tvořený β-laktamovým („čtverec“ s dusíkem, na kterém je ketoskupina) a thiazolidinovým („pětiúhelník“ se sírou a dusíkem) kruhem. Podle připojené skupiny ("R") se mění mikrobiální spektrum.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku je shodný u všech betalaktamů, tedy inhibice syntézy buněčné stěny. Jejich účinek je baktericidní.

Antimikrobiální spektrum

Podle spektra účinku dělíme peniciliny na:

• úzkospektré (základní, přirozené) – účinné proti G+ bakteriím, oxacilin působí jen proti Stafylococcus aureus a částečně proti streptokokům,
• širokospektré – účinné proti G+ i G−.

Farmakokinetika

• Po parenterálním podání se rychle a kompletně vstřebávají. Přednost se dává podání i.v., protože i.m. podání (zejména vysokých dávek) je bolestivé.
• Absorpce po perorálním podání se u jednotlivých penicilinů liší (viz dále), a to v závislosti na odolnosti vůči kyselému prostředí (pH žaludeční šťávy). Aby se minimalizovaly ztráty v důsledku jejich adsorpce na potravu, doporučují se podávat nejméně 1 hod před jídlem nebo po jídle.
• Peniciliny se snadno distribuují do extracelulární tekutiny, pro svou malou liposolubilitu nevstupují intracelulárně.
• Špatně pronikají přes hematoencefalickou bariéru (i když zánětlivé meningeální změny jejich penetraci do CNS usnadňují).
• Valná část absorbovaného množství u většiny penicilinů je vyloučena močí, a to tubulární sekrecí (90 %). Tato cesta exkrece může být inhibována probenecidem. 30–50 % z množství penicilinů přítomných v krvi je vyloučeno do mateřského mléka.
• Biologický poločas je krátký (asi 1 hodina).

Farmakodynamika

• Peniciliny mají účinek nezávislý na koncentraci.
• Nemají postantibiotický účinek.

Nežádoucí účinky a toxicita

Peniciliny jsou velmi bezpečná léčiva. Mohou vyvolat tyto reakce:

• Alergická reakce. Pokud dochází k vážnějším nežádoucím účinkům, pak jsou způsobeny alergickou reakcí po předchozí senzibilizaci. Všechny peniciliny mají schopnost vyvolat reakci zkříženou, ať jsou obsaženy v potravě (v mléce od krav léčených pro mastitidu) nebo v kosmetických přípravcích. Alergenem bývají biodegradační produkty penicilinů. Alergická příhoda může mít podobu jakéhokoliv typu alergických rekací (I–IV). Může probíhat jako anafylaktický šok (0,05 %), častěji v souvislosti s parenterálním podáním. Popsány jsou různé kožní vyrážky, intersticiální nefritida (autoimunní reakce na penicilin-proteinový komplex), sérová nemoc, hemolytická anémie aj. Alergickou reakci na peniciliny lze snížit podáním glukokortikoidů.
• Perorální podání penicilinů může vést k dyspeptickým potížím – nauzee, zvracení a průjmům (zejména u širokospektrých penicilinů). Enteritidy mohou být vyvolány např. přerůstáním stafylokoků a kvasinek.

Dále mohou nastat neobvyklé a ojedinělé nežádoucí účinky:

• Hoigné syndrom (čti uaně) je vyvolán u některých nemocných po arteficiálním podání prokainpenicilinu i.v. a následnou embolizací suspenze. Projevuje se nejčastěji dyspnoickými potížemi, nápadný bývá strach ze smrti. Klinický obraz může rychle vymizet, jindy psychické příznaky přetrvávají po mnoho měsíců. Syndrom není kontraindikací pro opakované podání penicilinu.
• Nicolau syndrom je jiný následek chybné techniky podání, tentokrát intraarteriálně. Příznaky záleží na typu postiženého orgánu.
• Přímý toxický účinek penicilinů se týká CNS (neurotoxický), kde peniciliny zvyšují dráždivost neuronů (využívá se v experimentální farmakologii k intracerebrálnímu podání penicilinu pro navození epilepsie u malých laboratorních zvířat a ke zkoušení antiepileptik). Z tohoto důvodu se vyhýbáme intratekálnímu podání penicilinů. Přímý účinek na CNS se může manifestovat i po podání vysokých (MIU) dávek zejména u zánětlivě změněných meninx nebo při snížení renální exkrece.
• Může se projevit hyperkalemie (křeče, koma, zástava srdeční činnosti). I MIU draselné soli penicilinu G obsahuje 1,68 mmol kalia.

Rezistence

Rezistence vůči penicilinům může vznikat:

1. tvorbou β-laktamáz,
2. změnou vazebných proteinů PBPs (penicilin-binding proteins),
3. omezením průniku přes stěnu bakterie.

Indikace

• respirační infekce,
• empirická terapie komunitních infekcí,
• nozokomiální infekce,
• často se kombinují s aminoglykosidy.

Kontraindikace

• alergie na penicilin,
• zvýšená pohotovost ke křečím,
• při poruchách funkce srdce a ledvin je třeba brát v úvahu vysoký obsah Na⁺ a K⁺.

Přehled penicilinů

základní peniciliny	penicilin G, penicilin V
antistafylokokové peniciliny	oxacilin, cloxacilin, dicloxacilin, flucloxacilin
širkospektré peniciliny	aminopeniciliny	ampicilin, amoxicilin
	karboxypeniciliny	ticarcilin
	acylureidopeniciliny	piperacilin

Základní peniciliny

Penicilin G (benzylpenicilin)

Penicilin

• penicilin G není acidorezistentní a proto se podává parenterálně,
• není odolný vůči β-laktamázám,
• je vylučován ledvinami,
• účinný vůči G+ i G−,
• lékem první volby v léčbě infekcí způsobených: pneumokoky, streptokoky, meningokoky, gonokoky a stafylokoky neprodukující β-laktamázu, Bacillus anthracis a jiné G+ mikroorganismy, Treponema pallidum (syfilis) a jiné spirochety, klostridia, actinomycety, listerie a Bacteroides (s výjimkou B. fragilis), některé borelie (lék první volby u lymeské boreliózy), používá se tedy při léčbě kapavky, diftérie, spály, angíny, erysipelu, revmatické horečky, leptospirózy. Citlivé jsou i některé anaeroby.

Je dostupný ve dvou formách jako:

1. krystalický benzylpenicilin – vodný roztok draselné nebo sodné soli, dobře rozpustný ve vodě pro i.v. podání (infuze), lék první volby u meningokokové meningitidy, pneumokokové pneumonie, S. pyogenes, infekce klostridiemi, aktinomycetami,
2. prokain-benzylpenicilin – suspenze pro i.m. podání (nelze podat i.v.), prokain zvyšuje velikost molekuly a tím prodlužuje absorpci i přetrvávání plazmatických koncentrací, lék první volby u spály a streptokokové tonsilofaryngitidy,
3. benzatin-benzylpenicilin – suspenze s velmi nízkou rozpustností ve vodě, určený pro přísně i.m. podání.Velmi pomalu se absorbuje, dosahuje nízkých plazmatických koncentrací, které dlouho přetrvávají (až 10 dní). Je vhodný k doléčení akutní nazofaryngitidy způsobené β-hemolytickými streptokoky, a to jako prevence revmatické horečky.

Penicilin V (fenoxymetylpenicilin)

• je acidorezistentní, proto se podává per os,
• má prakticky shodné antimikrobialní spektrum s penicilinem G,
• není odolný vůči β-laktamázám,
• lékem první volby u streptokokové tonsilofaryngitidy (v případě alergie je nahrazován makrolidy),
• jeho absorpce z GIT není zcela kompletní, proto se používá při lehčím průběhu infekcí citlivými bakteriemi (např.sinusitidy, otitidy, nazofaryngitidy, erysipel, spála, lymeská borelióza, profylaxe endokarditidy, periodontální a jiné zubní infekce).

Antistafylokokové peniciliny

Meticilin

Oxacilin

Tyto peniciliny jsou odolné vůči β-laktamázám stafylokoků, jejich spektrem účinku jsou tedy stafylokoky a streptokoky.

Meticilin

• byl zaveden do praxe jako první, je použitelný pouze parenterálně.

Oxacilin, cloxacilin, dicloxacilin, flucloxacilin

• podávají se perorálně u méně závažných stafylokokových infekcí.

Širokospektré peniciliny

Tato skupina penicilinů působí kromě spektra penicilinu G také na G−.

Aminopeniciliny

• semisyntetické,
• účinné proti spektru základních penicilinů (s nižší účinností na streptokoky) a některým G− (H. influenzae, E. coli), enterokokům, Listeria monocytogenes,
• nejsou odolné vůči β-laktamázám,
• při onemocnění lymfatického systému (IM, CLL, ALL, …) může dojít k horečnaté reakci s makulózním exantémem.

Ampicilin

Ampicilin

• acidorezistentní,
• jeho absorpce je omezována potravou, proto se p.o. podává spíše amoxicilin,
• lze podat i.m.,
• používá se u infekcí dýchacích a močových cest, břišního tyfu, septické salmonely, listeriózy, meningitid.

Amoxicilin

Amoxicilin

• výhodou je kompletní absorpce po perorálním podání, která není omezována potravou.

Karboxypeniciliny

• mají široké spektrum účinku, částečně i proti Pseudomonas aeruginosa,
• nejsou odolné vůči β-laktamázám.

Ticarcilin

Ticarcilin

• je účinný vůči G− mikrobům, které jsou odolné vůči ampicilinu,
• často se kombinuje s inhibitory β-laktamáz a kombinuje se s aminoglykosidy (protože při monoterapii na něj rychle vzniká rezistence),
• podává se pouze i.v.

Acylureidopeniciliny

• jejich spektrum účinku je jěště širší než ticarcilinu,
• nejsou odolné vůči β-laktamázám.

Piperacilin

Piperacilin

• účinný zejména vůči enterokokům, Pseudomonas aeruginosa,
• u těžkých infekcí se jejich účinek zesiluje kombinací s aminoglykosidy.

Inhibitory betalaktamáz

β-laktamázy jsou enzymy, které štěpí betalaktamová antibiotika a vytváří tak na ně rezistenci. Proto jsou podávána s inhibitory β-laktamáz, což rozšiřuje jejich antimikrobiální spektrum.

 Podrobnější informace naleznete na stránce Inhibitory betalaktamáz.

Odkazy

Související články

• Antibiotika
• Betalaktamová antibiotika
• Cefalosporiny
• Monobaktamy
• Karbapenemy

Externí odkazy

• Peniciliny (česká wikipedie)
• Penicillin (anglická wikipedie)