Poruchy metabolismu kyseliny močové
Význam močové kyseliny[upravit | editovat zdroj]
U člověka, opic, plazů a ptáků je konečným produktem metabolismu DNA a RNA a též volných nukleotidů (ATP, GTP, cAMP, NAD+, NADP a FAD). Močová kyselina má antioxidační účinky a chrání buňky proti kyslíkovým radikálům. Rovněž inhibuje oxidací askorbové kyseliny.
Podle jedné teorie (Ames, 1983) jedinci s vyššími hodnotami urikemie mají vyšší inteligenci, mají nižší incidenci nádorových onemocnění a dožívají se vyššího věku. Má to však nevýhodu v tom, že močová kyselina je ve vodě velmi málo rozpustná, při pH 7,4 je většina ve formě mononatriumurátu, který tvoří nasycený roztok (při 37 °C) v plasmě už při koncentraci 420 μmol/l.
Metabolismus[upravit | editovat zdroj]
Biosyntéza močové kyseliny je spojena s tvorbou purinů. Klíčovým metabolitem je 5-fosforibosyl-1-pyrofosfát (= PRPP), který vzniká z ribóza-5-fosfátu a ATP. (PRPP je také meziprodukt při syntéze NAD+ a NADP+ a pyrimidinnukleotidů). PRPP pak dále reaguje s glutaminem za vzniku 5-fosforibosyl-1-aminu. Tento dává přes řadu intermediátů postupně základ purinového jádra přibíráním atomů C, N a H z glycinu, N5,N10-methylentetrahydrofolátu, aspartátu a N10-formylfolátu; vzniká tak inosinmonofosfát (IMP). Tento „ústřední“ metabolit se může nyní přeměnit přes další intermediáty na adenosinmonofosfát (AMP) eventuálně na guanosinmonofosfát (GMP), nebo může být katabolizován přes inosin.
U savců jsou hlavním místem biosyntézy purinových nukleotidů játra. Na rozdíl od nich mozek částečně potřebuje exogenní puriny, erytrocyty a polymorfonukleáry nedovedou tvořit PRPP vůbec, lymfocyty je tvoří v malé míře. De novo syntéza IMP potřebuje energii 6 mol ekvivalentu ATP plus glycin, glutamin, methenyl-FH4 a aspartát. Pro organismus je proto výhodné, aby intermediáty katabolismu nukleotidů byly znovu použity k resyntéze nukleotidů a nukleových kyselin (salvage pathway = zužitkování odpadu). Tento proces spotřebovává fosforibosylpyrofosfát (PRPP), který reaguje s volnými purinovými bazemi a za katalýzy hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferasy (HGPRT) a adenin-fosforibosyltransferasy se znovu tvoří molekuly příslušných nukleotidů. PRPP je jak substrátem tak aktivátorem PRPP-glutamyl-amidotransferasové reakce, která iniciuje syntézu purinových nukleotidů. Nedostatek PRPP způsobuje proto snížení produkce purinových nukleotidů.
Biosyntéza pyrimidinových nukleotidů se děje z podobných prekurzorů, rozdíl je v tom, že ribosa-5-fosfát, který je u purinových bazí na začátku syntézy, u pyrimidinových bazí se dostává do molekuly v pozdějších reakcích. Tvorba pyrimidinového kruhu vychází z karbamoylfosfátu přes řadu metabolitů jako je orotová kyselina, vzniká orotidinmonofosfát (OMP), uridinmonofosfát (UMP), který dále poskytuje uridindifosfát (UDP) a uridintrifosfát (UTP), ten pak cytidintrifosfát (CTP) a nebo thymidinmonofosfát (TMP).
Inhibitory syntézy purinů a pyrimidinů[upravit | editovat zdroj]
Inhibice tvorby tetrahydrofolátových sloučenin[upravit | editovat zdroj]
Pro metabolismus nukleotidů jsou nutné dva ve vodě rozpustné vitaminy: kyselina listová a vitamin B12. Metabolická funkce listové kyseliny spočívá v tom, že může předávat sloučeninám jednouhlíkové jednotky (methyl-, methylen-). K tomu účelu však musí být převedena na tetrahydroderiváty (FH4) (N5-methyl- nebo N5, N10-methylen- nebo N5-methyliden-tetrahydrofolát). Posledně jmenovaný předává svoji CH3- skupinu na homocystein za vzniku methioninu. Reakci katalyzuje homocystein-methyltransferasa, která jako kofaktor potřebuje vitamin B12. Methionin reakcí s ATP poskytuje aktivní S-adenosylmethionin, který je donorem methylové skupiny.
Účinek antifolátů (léků blokujících syntézu tetrahydrofolátů) je následovný:
Bakterie si dovedou listovou kyselinu tvořit samy. Proto podání chemoterapeutik na bazi p-aminobenzoové kyseliny (PABA) jako jsou sulfonamidy (sulfanilamid) vede k inkorporaci sulfonamidu do tvořené molekuly folátu na místo PABA. Vzniklý folátový analog nemá účinky skutečné listové kyseliny a proto dochází k zástavě růstu bakterií. Člověku, který listovou kyselinu přijímá v potravě jako vitamin (nemůže ji syntetizovat z PABA) sulfonamidy neškodí.
Naproti tomu metotrexát, který je inhibitorem dihydrofolátreduktázy (mění FH2 na FH4), působí na tento enzym jak u bakterií tak u člověka. Proto metotrexát nemůže být využit jako antibiotikum. Používá se však jako kancerostatikum. Jsou jim totiž postiženy nejvíce buňky s výraznou proliferační aktivitou (kdy je maximální syntéza DNA "de novo") tedy především buňky nádorové. Pochopitelně v menší míře jsou postiženy i buňky nenádorové, zvláště ty, které mají rychlý obrat (buňky kostní dřeně). Proto je třeba při agresivní protinádorové terapii kontrolovat hladinu metotrexátu a při jeho přetrvávajících zvýšených hodnotách podat antidotum, kterým je formyltetrahydrofolát (leukovorin), tedy produkt jehož syntézu metotrexát inhiboval.
Syntetická analoga purinů a pyrimidinů[upravit | editovat zdroj]
Příklady analog, které se používají v protinádorové terapii.
Jiná jako azathioprin, který je metabolizován na 6-merkaptopurin, tlumí proliferaci imunokompetentních buněk a používá se pro potlačení rejekce transplantovaných orgánů.
Purinový analog 4-hydroxypyrazolopyrimidin (allopurinol) brzdí nejen de novo syntézu purinů, ale též aktivitu xanthinoxidázy a tím přeměnu xanthinu na močovou kyselinu a používá se proto při léčení hyperurikemie.
Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů[upravit | editovat zdroj]
Hyperurikemie[upravit | editovat zdroj]
Hyperurikemie znamená zvýšení urátů v plasmě
- u mužů nad 420 μmol/l,
- u žen nad 380 μmol/l.
Klinické příznaky spočívají ve vypadávání krystalků mononatriumurátu z roztoku v jejich usazování v tkáních (klouby, ledviny), což může vést k zánětlivé reakci (vcestování fagocytů) jako je dnavá artritida nebo v měkkých tkáních urátové usazeniny − tofy. Močová kyselina je konečným metabolitem purinů, nikoliv pyrimidinů, tyto jsou degradovány na deriváty ve vodě relativně dobře rozpustné.
V ledvině mohou být poškozeny tubuly a vzniká urátová nefropatie. Častá je tvorba močových konkrementů z krystalků kyseliny močové (uricit) nebo močanu amonného (při pH moče kolem 5 je rozpustnost urátů velmi nízká − 150 mg/l, alkalizací na 7,6 výrazně stoupá: 1500−2000 mg/l).
Příčiny hyperurikemie[upravit | editovat zdroj]
Primární způsobená nadprodukcí i zvýšenou exkrecí močové kyseliny pro poruchy enzymu fosforibosyl-pyrofosfát syntethasy
nebo parciální či totální (Lesch-Nyhanův syndrom) deficit hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferasy, co způsobuje zvýšenou koncentraci intracelulárního PRPP pro nemožnost ho využít k reutilizaci při "de novo" syntézy nukleotidů. PRPP je pak zvýšeně katabolizován na močovou kyselinu.
Allopurinol (strukturální analog hypoxanthinu) je přeměněn xanthinoxidázou na oxypurinol (alloxanthin), který se pevně váže na enzym a zabrání tak jeho další katalytické aktivitě. Allopurinol je tedy „sebevražedný“ inhibitor xanthinoxidázy, snižuje koncentraci močové kyseliny v krvi a tím i v jiných tekutinách (např. synoviální). Množství vylučovaných urátů klesá, stoupá vylučování o něco lépe rozpustného hypoxanthinu a xanthinu. Kromě toho konečným metabolitem není jeden produkt, ale tři, takže klesá riziko převýšení konstanty rozpustnosti, který by byl v případě jednoho konečného produktu.
Sekundární hyperurikemie je způsobena zvýšeným odpadem buněk (např. při leukémii) nebo poruchou zpětného transportu v ledvinových tubulech (např. při laktátacidóze kompetuje laktát v renálním tubulu s urátem o zpětnou resorpci).
Hypourikemie[upravit | editovat zdroj]
Může být způsobena deficitem xanthinoxidázy. Je spojena se zvýšeným vylučováním xanthinu močí a výskytem xanthinových močových konkrementů.
Imunologická nedostatečnost[upravit | editovat zdroj]
Na základě defektu adenosindeaminasy. Jde o dědičné onemocnění, v jehož klinickém obraze je kombinovaná imunodeficience (T i B-buněk) se zvýšeným vylučováním deoxyadenosinu.
Imunologická nedostatečnost pro dědičný deficit purin-nukleosid-fosforylázy je provázena deficiencí T-buněk, inosinurií, deoxyinosinurií, guanosinurií, deoxyguanosinurií a hypourikemií.
Orotová acidurie[upravit | editovat zdroj]
Chybí orotát-fosforibosyltransferasa nebo orotidyldekarboxylasa. Vzniká nedostatek produkce pyrimidinů a tím je opožděn normální vývoj. Je spojena i s megaloblastickou anemií. Podávání uridinu obchází metabolický blok. Z uridinu vzniká uridinmonofosfát, z kterého se pak tvoří další deriváty (pyrimidinové nukleotidy).
Otázky a Kazuistiky[upravit | editovat zdroj]
Autorské otázky a kazuistiky naleznete na stránce Poruchy metabolismu kyseliny močové – Otázky a kazuistiky