Nestabilita repetitivních sekvencí
Dynamické mutace
Mutace je definována jako náhlá, neusměrněná a trvalá změna genetického materiálu. Tuto charakteristiku však nesplňuje typ mutací, které nazýváme mutacemi dynamickými. Dynamické mutace jsou spojeny s expanzí nestabilního elementu (většinou opakovaného trinukleotidu), který je amplifikován uvnitř genu, buď v kódující oblasti (exonu), nebo v nekodující části, tj. v promotoru, nebo v intronu. Standardní alely těchto genů jsou polymorfní, tj. mají variabilní, většinou malý počet opakování určitého tripletu. Toto opakování může být zvětšeno při přenosu genu z generace na generaci až na takový počet, který vede ke změně exprese genu nebo funkce genového produktu, což je spojeno s klinickým postižením. Amplifikace (zmnožení) vzniká chybou při replikaci, kdy opakování trinukleotidů způsobí nepřesnost v párování a vznik vychlípeniny dceřiného DNA řetězce a opakovanou replikaci segmentu.
Choroby spojené se zmnožením trinukleotidových opakování
Syndromy spojené s tímto typem mutace jeví odchylky od očekávaného způsobu přenosu, odchylky jako je anticipace (paradox Shermanové), což znamená zhoršování příznaků z generace na generaci, nebo zkracování doby nástupu onemocnění v následných generacích, dále závislost závažnosti onemocnění na rodičovském původu (přenosu) mutace. Závislost expanze trinukleotidů na pohlaví přenášejícího rodiče byla popsána u syndromu fragilního X a u myotonické dystrofie, kdy velké zvětšení amplifikátu nastává při přenosu matkou - u fragilního X vede ke změně premutace v plnou mutaci (spojenou s postižením u synů), u myotonické dystrofie k těžkým kongenitálním formám onemocnění. U Huntingtonovy choroby zvětšení elementu při přenosu otcem vede k časnějšímu nástupu choroby.
Dalšími specifiky těchto onemocnění je homogenita mutací (naprostá většina mutací je typu amplifikací, klasické mutace se u těchto chorob vyskytují jen výjimečně), somatická variabilita v počtu opakování trinukleotidů v různých tkáních, nejsou známy nové mutace, tj. vznik plné mutace (velkého počtu opakování) je vždy postupný – jedná se o familiární choroby, závažnost onemocnění závisí na počtu opakování.
Mezi nejznámější onemocnění spojené s dynamickou mutací patří mutace fragilního X (syndrom Martin-Bellové), Huntingtonova chorea, myotonická dystrofie a Friedreichova ataxie.
Existují dvě skupiny dynamických mutací:
- Mutace s amplifikací v nekodující – netranslatované oblasti genu (promotoru, intronu) vede ke změně exprese genu, jako je tomu u syndromu fragilního X (amplifikován triplet CGG v 5´netranslatované oblasti genu FMR1 = Fragile X Mental Retardation 1), u myotonické dystrofie (amplifikován triplet CTG v 3´ netranslatované oblasti genu pro proteinkinázu DMPK) a u Friedreichovy ataxie (amplifikován triplet AAG v intronu genu pro mitochondriální protein frataxin)
- Amplifikace v exonu (obvykle triplet CAG) neovlivní transkripci genu, ale vzniklý protein je abnormální (obsahuje polyglutaminový trakt). To je známo u Huntingtonovy choroby (protein huntingtin) a u některých dalších progresivních neurodegenerativních onemocnění (tzv. polyglutaminové poruchy).
Syndrom fragilního X
| Syndrom fragilního X | |
 Fragilní místo na Xq27.3 u pacienta s X vázanou mentální retardací. | |
| Klinický obraz | mentální retardace, protáhlý obličej, hrubé rysy, velké uši, makroorchidismus |
|---|---|
| Příčina | amplifikace sekvencí trinukleotidů CCG / CGG v promotoru genu FMR1 na chromozomu X |
| Diagnostika | genetické vyšetření – průkaz amplifikace trinukleotidů |
| Incidence ve světě | 1 : 3000 chlapců |
| Klasifikace a odkazy | |
| MKN-10 | Q99.2 |
| MeSH ID | D002873 |
| OMIM | 300624 |
| orphanet | ORPHA908 |
| MedlinePlus | 007616 |
Syndrom fragilního X (Syndrom fragilního X chromozomu, syndrom Martinův-Bellové) je onemocnění, které dostalo svůj název dle specifické chromozomální abnormality – fragility v subterminální části dlouhých ramen X chromozomu (pruh Xq27.3 – FRAXA), která se vyskytuje v části buněk za speciálních kultivačních podmínek (malý obsah séra, snížený obsah kyseliny listové v médiu).
Patogeneze
U postižených mentálně retardovaných mužů se v promotoru genu FMR1, který v této oblasti X chromozomu leží, vyskytuje amplifikace (zmnožení) sekvencí trinukleotidů CCG / CGG. Tato mutace vzniká z tzv. premutace vyskytující se u matek postižených mužů, které mají tuto amplifikaci v menším rozsahu (50–200 kopií). I normální osoby mají určité opakování této sekvence, ale v daleko menší míře než osoby s premutací (6–50 kopií). Přeměna nestabilní premutace v plnou mutaci (tj. zvětšení délky amplifikátu na více než 200 kopií) nastává pouze při přenosu ženou, při průchodu elementu spermiogenezí k prodloužení nedochází. Plná mutace, tj. zvětšení opakování trinukleotidů nad 200 kopií vede k metylaci tohoto elementu, a protože se nachází v promotoru genu, dochází k zástavě transkripce genu a k mentální retardaci a dalším klinickým projevům. Předpokládá se, že ke zvětšení amplifikátu může docházet až v časné embryogenezi (ale je determinováno v gametogenezi), o čemž svědčí somatická heterogenita v délce opakování, stupni metylace a také existence osob – mozaik plné mutace a premutace.
U této choroby nebyly popsány „nové mutace“, tj. vznik plné mutace u potomka osoby s normálním počtem opakovaní. Vznik plné mutace se děje vždy postupným zvětšováním elementu přes premutaci. Délka opakování sekvencí koreluje se stupněm mentální retardace a s cytogenetickou expresí.
Na chromozomu X je další fragilní místo (FRAXE) spojené s mírnou mentální retardací.
Klinické příznaky
- mentální retardace,
- protáhlý obličej,
- hrubé rysy,
- velké uši,
- makroorchidismus.
Odkazy
Související články
Použitá literatura
- THOMPSON, James Scott, Margaret Wilson THOMPSON a Robert L NUSSBAUM, et al. Klinická genetika: Thompson & Thompson. 6. vydání. Praha : Triton, 2004. 426 s. ISBN 80-7254-475-6.
- NUSSBAUM, R., R. R. MCINNES a H. F WILLARD. Thompson & Thompson: Genetics in Medicine. 7. vydání. Saunders, 2007. 600 s. ISBN 1416030808.
