Nádorová cytogenetika

Úvod do nádorové cytogenetiky

V nádorových buňkách nacházíme četné chromozomální změny. Mnohé z těchto změn jsou sekundární, vzniklé v důsledku genomové nestability v nádorové buňce, ale některé přestavby, které mění pozici protoonkogenů, nebo změny, které vyřazují z funkce alelu tumor supresorového genu jsou primární změnou a přímou příčinou maligního procesu. Chromozomální abnormality, které u nádorů nacházíme, jsou změny v počtu chromozomů, translokace, nebo jiné přestavby, amplifikace a delece. Tyto abnormality ovlivňují geny, které jsou zodpovědné za regulaci buněčného dělení, přičemž ztráty genetického materiálu vedou ke ztrátě tumor supresorových genů, zisky genetického materiálu vedou k nadpočetným kopiím onkogenů.

Jednotlivé abnormality

Translokace

Philadelphský chromozom: t(9;22)(q34;q11)

Relativně časté jsou u nádorových onemocnění přestavby (nejčastěji translokace) se zlomy uvnitř intronů genů ležících na různých chromozomech, které pak vedou ke vzniku fuzovaných genů, produkujících abnormální – chimerický protein se zvýšenou aktivitou (tyrozinkinázová aktivita nebo funkce transkripčního faktoru). Takovéto přestavby jsou popisovány u četných hematopoetických malignit, ale i u solidních nádorů. Příkladem takovéto malignity je chronická myeloidní leukemie (CML). Cytogenetická abnormalita, pozorovaná u tohoto onemocnění (Filadelfský chromozom-Ph¹), je důsledkem balancované reciproké translokace mezi chromozomy 9 a 22, při které je protoonkogen abl (tyrozinkináza) přesunut z normální pozice na chromozomu 9 na chromozom 22 do místa zlomu v genu bcr. Fuzovaný gen (bcr/abl) pak produkuje chimerický protein se zvýšenou tyrozinkinázovou aktivitou. Různá místa zlomů v oblasti bcr a alternativní chimérické proteiny se pak vyskytují u chronické myeloidní leukemie a akutní lymfoblastické leukemie.

Schéma různých chromozomálních translokací a jejich vztahu k vybraným chorobám

Jiné translokace přesouvají protoonkogen do sousedství genů, které kodují těžké nebo lehké řetězce imunoglobulinů nebo do sousedství genů pro receptory T lymfocytů. Zde se dostává gen pod jinou kontrolní oblast vysoce transkripčně aktivní a v této nové pozici je gen nadměrně transkribován, vytváří se normální protein, ale v nadměrném množství. Příkladem takovéto translokace je Burkittův lymfom, u kterého je protoonkogen myc translokován z normální pozice na chromozomu 8 (8q24) do pozice distálního lokusu pro těžký řetězec imunoglobulinu na chromozomu 14 (14q32) v důsledku balancované translokace. Translokace pravděpodobně vede k přemístění genu pod působnost enhanceru nebo jiné transkripci aktivující sekvence imunoglobulinových genů. Méně často translokace zahrnují tento gen a geny pro lehké řetězce imunoglobulinů na chromozomu 2 nebo 22.

Takovýto mechanismus se obvykle týká buněk, ve kterých genom prodělává somatickou rekombinaci. V případě translokací protoonkogenů do sousedství imunoglobulinových genů se předpokládá, že místa somatické rekombinace V(D)J segmentů jsou predisponujícím místem pro přestavbu. Ale místa zlomů mohou být i náhodná a přestavba může dávat buňce selektivní výhodu. U translokace 9/22 se zase uvádí blízká poloha chromozomů v interfázi.

Amplifikace

Amplifikace (zmnožení) chromozomálních částí se manifestuje jako „double minutes“ – malé cirkulární útvary obsahující kopie onkogenů a vyskytující se v různém počtu v nádorových buňkách. Někdy jsou amplifikované kopie onkogenů tandemně integrované do chromozomu, pak se barví homogenně i na pruhovaném chromozomu a nazýváme je HSR (homogenously staining regions – homogenně se barvící oblasti). Amplifikované kopie onkogenů mutovány nejsou, vytváří normální protein, ale v buňce je v důsledku amplifikace nadměrné množství proteinu.

Delece

Další chromozomální změnou, která má přímou souvislost se vznikem nádorů je delece oblasti chromozomu, kde leží tumor supresorový gen (např. u retinoblastomu – RB1 gen na chromozomu 13q14). Zde je delece jedním ze dvou stupňů, kterými je tumor supresorový gen vyřazen ze své funkce (viz Knudsonova dvouzásahová hypotéza inaktivace tumor supresorových genů).

Syndromy se zvýšenou lomivostí chromozomů a další onemocnění spojená se zvýšeným rizikem nádorů

V souvislosti s chromozomálními změnami u nádorů nutno zmínit další situace jako jsou autozomálně recesivní syndromy spojené se zvýšenou lomivostí chromozomů, způsobené poruchou reparace, kde postižení mají ve svých buňkách výrazně zvýšené procento buněk se získanými aberacemi, jako důsledek zvýšené citlivosti na mutagenní poškození a neschopnosti toto poškození reparovat, a proto mají také vysoké riziko vzniku nádorů. Také některé syndromy spojené s imprintingem, jako je Beckwithův-Wiedemannův syndrom s deregulací imprintované oblasti IGF2 a H19, kde chromozomální aberace vedoucí k duplikaci otcovské IGF2 alely na otcovském chromozomu 11 nebo delece či translokace mateřské alely H19 vedoucí k následné aktivaci mateřské alely IGF2 má své důsledky ve zvýšeném riziku nádorů. I pacienti s Downovým syndromem (trizomie 21) mají zvýšené riziko nádorového onemocnění, neboť jejich trizomické buňky jsou zvýšeně senzitivní na působení zevních mutagenů. Souvislost chromozomálních abnormalit s nádory je tedy značně různorodá.

Klinický význam

Studium chromozomálních změn u nádorů přispělo k pochopení mechanismů vzniku nádorů. Pro pacienta a lékaře pak přináší důležité informace prognostické (určité chromozomální abnormality znamenají dobrou, jiné špatnou prognózu) a umožňují zvolit odpovídající způsob terapie (některé změny provázejí zhoršení klinického stavu a mnohdy dokonce předcházejí toto zhoršení). Cytogenetické vyšetření je tedy u mnoha nádorových onemocnění velkým přínosem pro léčbu pacienta.

Odkazy

Související články

• Charakteristika nádorově transformovaných buněk
• Chromozomální aberace v etiologii neoplázií
• Strukturní chromozomální aberace

Použitá literatura

• THOMPSON, James Scott, Margaret Wilson THOMPSON a Robert L NUSSBAUM, et al. Klinická genetika: Thompson & Thompson. 6. vydání. Praha : Triton, 2004. 426 s. ISBN 80-7254-475-6.

• NUSSBAUM, R., R. R. MCINNES a H. F WILLARD. Thompson & Thompson: Genetics in Medicine. 7. vydání. Saunders, 2007. 600 s. ISBN 1416030808.

• HURET, J. L, et al. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology [online]. [cit. 2010]. <http://atlasgeneticsoncology.org/>.

• MITELMAN, F., B. JOHANSSON a F. MERTENS, et al. Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer (2010) [online]. Poslední revize 2010-05-14, [cit. 2010]. <https://cgap.nci.nih.gov/Chromosomes/Mitelman>.