Farmakogenetika
Farmakogenetika je obor, který vychází jak z farmakologie, tak z genetiky. Farmakogenetika sleduje dědičně podmíněnou variabilitu odpovědi organismu závislou na užívání klinicky významných léků. Podobným oborem je farmakogenomika, která se zabývá zkoumáním účinku léku na celý genom.
Farmakogenetické interakce[upravit | editovat zdroj]
Většina původních pozorování se týkala znaků u kterých bylo možné sledovat radikální rozdíly (např. koncentrace léčiva v krvi nebo odpad metabolitů v moči). Takové rozdíly bylo možné pozorovat změnami ve farmakokinetice (působení organismu na dané léčivo).
Rozdíly v reakci organismů na léčiva byly způsobeny například defektem v molekule transportéru metabolizujícího enzymu nebo některého z dalších faktorů, které se podílejí na absorpci a odbourávání léčiv. Při rozdílné genetické výbavě dochází u odlišných osob k přílišné nebo nedostatečné koncentraci farmaka v organismu.
Pokud genetický polymorfismus zasahuje do farmakodynamických procesů nebo je závislý na interakci několika genů je situace obtížnější. Závisí na stupni exprese genu, která se u každého jedince liší a zároveň je velmi odlišná i v rámci různých etnických skupin nebo u osob různého věku.
Například lék BiDil je možné předepsat při kardiologických obtížích pouze Afro-američanům, u bělochů neúčinkují. Další z příkladů je antidepresivum paroxetin, které lze předepsat pouze osobám starších 18 let, mladším osobám může vyvolat sebepoškozující až suicidální jednání.
Klasické případy farmakologických interakcí[upravit | editovat zdroj]
K ustavení farmakogenetiky jako samostatného oboru došlo v padesátých letech 20. století, kdy byly popsány tři klasické farmakologické interakce.
Hemolytická anémie po podání antimalarika primachinu. V průběhu 2. světové války byl tento fenomén pozorován především u afroamerických vojáků bojujících v jihovýchodní Asii. Podkladem byl deficit glukóza-6-fosfát-dehydrogenasy (XR dědičnost). Dlouhodobá zástava dechu při anestesii způsobená pomalým odbouráváním myorelaxans sukcinylcholinu (suxamethonium) pomocí butyrylcholinesterasy. Periferní neuropatie v důsledku pomalé acetylace antituberkulotika isoniazidu (INH) recesivními homozygoty v genu pro N-acetyltransferasu. Teprve v devadesátých letech 20. století byly objasněny kauzální mutace genu N-acetyltransferázy 2 (NAT2). Recesivní homozygoti (50% populace) jsou pomalými inaktivátory INH.
Metody farmakogenomiky[upravit | editovat zdroj]
Cílem farmagenomiky je vývoj individualizovaných léčebných postupů a identifikace nejvhodnějšího typu a dávkování léčiv pro konkrétního pacienta.
Asociační studie[upravit | editovat zdroj]
Poměrné vhodnou metodou je použití asociačních studií. Ty se zabývají asociací mezi fenotypem a genotypem. Např. metoda case-control, která porovnává frekvenci polymorfismů mezi skupinou u kterých se objevil vedlejší účinek a skupinou kontrolní (u které se neobjevil) po podání stejného léčiva. Nevýhody této metody je především potřeba, aby zkoumané skupiny si byly co nejvíce podobné, kromě pozorovaného znaku (zastoupení mužů a žen, etnická skupina, věk atd.).
Polymorfismus SNP[upravit | editovat zdroj]
Ze všech polymorfismů u člověka asi 90 %[1]. z nich tvoří SNP. Ty se nejčastěji shlukují do haplotypů. Chromozomy jsou složeny z krátkých segmentů, které v rámci evoluce prodělaly minimální počet [Crossing-over, jeho mechanismus a význam|rekombinačních změn]]. Z toho důvodu začalo haplotypové mapování lidského genomu (projekt HapMap https://www.ncbi.nlm.nih.gov/variation/news/NCBI_retiring_HapMap/). Pokud se podaří zmapovat všechny haplotypy, bude možné zjistit ty rizikové pro konkrétní lék. Dnes lze mapování SNP provádět pomocí SNP čipů.
Amplichip[upravit | editovat zdroj]
Nástroj umožňující současné testování desítek tisíc genů v jediném vzorku. Na čipu o velikosti 1,5 x 1,5 cm jsou umístěny krátké úseky jednořetězcové DNA o známé sekvenci nukleotidů. Na základě komplementarity se na ně váže fluorescenčně značená DNA z analyzovaného vzorku. Výsledky jsou hodnoceny počítačově. Nevýhodou této metody je její vysoká cena.
Komplikující faktor[upravit | editovat zdroj]
Při zkoumání genetické složky hraje významnou roli i faktor prostředí, který komplikuje farmakogenetická vyšetření. Další faktory jsou původem genetického, mezi které řadíme např. neúplnou penetranci, fenokopie a genetickou heterogenitu.
Příklady polymorfismů metabolismu léků[upravit | editovat zdroj]
Metabolismus léků
- aplikace – absorpce – distribuce tkáním – vyloučení
- dojde buď k odbourání játry nebo k přenosu k cílovým buňkám
- v cílových buňkách má lék léčebný efekt, následuje odbourání a vyloučení
Rychlost metabolismu ovlivňují enzymy – genetická výbava.
Jako znak sledujeme hladinu léku v krvi po podání standardní dávky. Rozložení hodnot koncentrací je:
- kontinuální
unimodální (Gaussova) křivka
polygenní dědičnost
- diskontinuální
bi nebo trimodální křivka
monogenní dědičnost
Dále sledujeme pokles hladiny v čase - projevují se individuální rozdíly v reakci na léky, včetně vedlejších účinků. Dávka se počítá na plochu těla.
Akatalasie[upravit | editovat zdroj]
- chybění aktivity enzymu katalasy (recesivně dominantní dědičnost)
Rychlí/pomalí inaktivátoři Isoniazidu[upravit | editovat zdroj]
- lék na TBC, v populaci 50/50
- recesivní homozygoti pro enzym N-acetyltransferasy s nižší aktivitou mají při léčbě časté vedlejší příznaky (polyneuritis, kožní vyrážky)
- Isoniazid (INH) se vstřebává ze zažívacího traktu
- u rychlých inaktivátorů klesá hladina INH v krvi rychle, u pomalých zůstává koncentrace INH vysoká po delší dobu
Dědičné choroby s odlišnou reakcí na léky[upravit | editovat zdroj]
Deficience glukoso-6-fosfátdehydrogenasy (G6PD)[upravit | editovat zdroj]
- dědí se recesivně X-vázaně
- výrazná novorozenecká žloutenka + hemolytická krize po podání farmak – antimalarik, sulfonamidů, acylpyrinu
dna (arthritis uratica)[upravit | editovat zdroj]
- porucha metabolismu purinů
- krystaly kyseliny močové se ukládají do kloubů
- otoky kloubů
- dominantně dědičná choroba, jejíž manifestace je ovlivňována dietou
- heterogenně podmíněné onemocnění
- po podání diuretik – chlorothiazidu – dojde ke zvýšení hladiny kyseliny močové a zhoršení obtíží
Alkohol = sociálně tolerovaná droga[upravit | editovat zdroj]
- ADH (alkoholdehydrogenasa) - přeměna na acetaldehyd
- AcAIDH (acetaldehyddehydrogenasa) – odbourávání acetaldehydu
- disposice k alkoholismu podmíněny i geneticky
- lidská ADH = dimer z různých kombinací 3 různých polypeptidů kódovaných 3 lokusy
- ADH1: exprimován od fetálního období
- ADH2: v dospělosti
- ADH3
Odkazy[upravit | editovat zdroj]
Externí odkazy[upravit | editovat zdroj]
- Farmakogenetika (Aktuální genetika)
- Farmakogenetika (česká wikipedie)
- Pharmacogenetics (anglická wikipedie)
Použitá literatura[upravit | editovat zdroj]
- GROSSMAN, I a DB GOLDSTEIN. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. In Willard, Ginsburg. Genomic and Personalized Medicine. 1. vydání. 2008. s. 321-334.
- KOHOUTOVÁ, Milada. Lékařská biologie a genetika (II. díl). 1. vydání. Praha : Nakladatelství Karolinum, 2013. 202 s. ISBN 978-80-246-1873-9.
Reference[upravit | editovat zdroj]
- ↑ KOHOUTOVÁ, Milada. Lékařská biologie a genetika (II. díl). 1. vydání. Praha : Nakladatelství Karolinum, 2013. 202 s. ISBN 978-80-246-1873-9.