Hemolyticko-uremický syndrom

HUS můžeme definovat jako polyetiologický syndrom charakterizovaný akutní renální insuficiencí, mikroangiopatickou anemií, trombocytopenií a různým stupněm poškození dalších orgánů. HUS je charakterizován trombotickou angiopatií s agregací trombocytů a fibrinových depozit v malých cévách ledvin, střeva, CNS i jiných orgánů. HUS je nejčastější příčinou ARF u kojenců a malých dětí. Pozdní komplikace po proběhlém HUS se mohou projevit až v dospělosti.

Etiopatogeneze

HUS patří k nemocem endotelových buněk. Nejvíce jsou postiženy endotelové buňky glomerulárních kapilár, ale i renálních arterií a cév dalších orgánů. V případě typické formy, tj. D + HUS vede verotoxin k poškození intestinálních buněk, následně jsou cytotoxiny distribuovány cirkulací. Vazba na receptory P1 Ag na erytrocytech a Gb3 v ledvinách vede k poškození bazální membrány glomerulů (snížení glomerulární filtrace), endoteliálních buněk (snížení perfuze vede k sekundárnímu orgánové poškození) i tubulárních buněk. Aktivace koagulační kaskády a destičkových faktorů vede k trombotické mikroangiopatii. V případě atypické formy, tj. D - HUS je příčinou poškození endotelu hereditární nebo získaná porucha syntézy prostaglandinu I2 (PGI2 = prostacyklin). V patogeneze mají důležitou úlohu i poruchy koagulace, zejm. fibrinolýzy v glomerulu, vzestup koncentrace fibrinogenu a změny von Willebrandova faktoru. Jde o neobvykle velké multimery von Willebrandova faktoru v plasmě, které u zdravých jedinců nenalezneme.

Charakteristickou histopatologickou lézí je trombotická mikroangiopatie. Tvoří se mikrotromby z hyperagregace destiček s následným uzávěrem poškozených arteriol a ischemickým poškozením orgánů. Trombocytopenie je přítomna vždy a vzniká nejčastěji následkem konzumpce trombocytů při nadměrné intraglomerulární koagulopatii. Poškození endotelových buněk vzápětí následuje tvorba fibrinových depozit na stěně glomerulárních kapilár. Na vláknách fibrinu intrakapilárně se poškozují erytrocyty i trombocyty. Vzniká mikroangiopatická anemie s bizarními tvary erytrocytů = schistocyty a trombocytopenie. Poškozené erytrocyty a trombocyty se rychle odbourávají.

Klasifikace

Typická forma = diarrhoea associated = D + HUS

Klasická forma HUS se objevuje u kojenců a malých dětí po iniciálních prodromech gastroenteritidy s krvavým průjmem, kdy etiologicky je nejčastější příčinou verotoxigenní Escherichia coli (0157 : H7) produkující verotoxin (=shiga toxin). Přenos se uskutečňuje jídlem, vodou, ale i přímým kontaktem (předpokládá se malá infekční dávka).

Atypické formy = diarrhoea non - associated = D - HUS

Ostatní formy HUS, které nejsou v souvislosti s hemoragickým průjmem a průkazem verotoxinu nazýváme sekundární. Příčiny jsou velmi různé:

• Může se jednat o postinfekční formu, která se nejčastěji spojuje s infekcí Shigellou, Salmonellou, Pneumokokem, EBV, enteroviry nebo v rámci endotoxémie
• Hereditární formy mohou být vázány autosomálně dominantně nebo recesivně. Tito pacienti nemohou tvořit PGI2 (prostacyklin) nebo vytváří inhibitor prostacyklinu.
• Imunologicky mediovaná forma HUS je charakterizována poklesem C3 složky komplementu a aktivací alternativní cesty komplementu. Nacházíme depozita C3 na GBM (glomerular basal membrane), bývá přítomen C3 nefritický faktor (C3NeF). Tyto formy bývají také familiární a rekurentní.
• Tzv. sekundární formy HUS se vztahují k predisponujícím onemocněním jako SLE, sklerodermie, maligní hypertenze nebo užívání farmak nebo drog (cyklosporin A, kokain)
• Formy, které se vztahují ke graviditě nebo užívání hormonální antikoncepce a jsou charakterizované arteriální mikroangiopatií.

Nejčastější forma D - HUS se popisuje v souvislosti s infekcí Streptococcus pneumoniae. Pneumokoková neuraminidáza štěpí kyselinu N - acetyl neuraminovou (součást povrchu erytrocytů, trombocytů a endotelových buněk) na T antigeny. Od 6. měsíce věku jsou v séru přirozeně přítomny anti T IgM. Reakce T - Ag a protilátky na povrchu erytrocytů vede k hemolýze. Lze prokázat anti - T protilátky, volnou neuraminidázu, je pozitivní direct Coombs, snížení C3 a C4. Klinika je v duchu symptomatologie pneumokokové infekce (pneumonie, meningitida, sepse), závažnější průběh může být pod obrazem MODS.

Klinika

Typický D + HUS se prezentuje nejčastěji mezi 1,5 - 3 roky věku dítěte. Charakteristické příznaky představují iniciálně krvavé průjmy, bolesti břicha, horečku, letargii nebo irritabilitu, oligurii, bledost. Soubor těchto příznaků by měl vést ke klinickému podezření na HUS.

Ledviny a GIT jsou nejčastěji postiženými orgány v souvislosti s HUS. Dalšími postiženými orgány mohou být CNS, pankreas a srdce. Postižení GIT může vést k prolapsu rekta, ischemické kolitidě a nekrose s nutností chirurgického řešení. Postižení CNS zahrnuje křeče, bezvědomí, letargii, dráždivost, bolesti hlavy, krvácení, edém mozku. Postižení CNS ve smyslu krvácení je "quoad vitam" prognosticky nejzávažnější. Postižení pankreatu se vzestupem pankreatických enzymů je pozorováno u 10 - 20% dětí. Kardiální problematika zahrnuje perikarditidu, myokarditidu, edémy, hypertenzi. Vzácně může dojít k postižení plic, svalů, kůže, sítnice, příušních žláz, jater až k rozvoji MODS. Diagnosu potom potvrzují typické laboratorní nálezy. Chronologicky prvními příznaky je GIT symptomatologie, po 1 - 10 dní trvající období latence dochází k rozvoji hemolytické anemie a trombocytopenie s bledostí, icterem, petechiemi, opětným návratem teploty. Terminálně potom nastupuje oligoanurie, makroskopická hematurie, otoky, hypertenze, ARF. V případě hemoragických průjmů je nutné sledování pacienta, zejm. monitoring diuresy!

Laboratoř

• hemolytická anemie s Hb 30 - 100 g/l + retikulocytosa
• elevace transaminas, LDH, amylasy, lipasy, nekonjugovaná hyperbilirubinémie,
• fragmentace erytrocytů = schistocyty
• snížení haptoglobinu
• trombocytopenie 30 000 - 100 000
• hyperazotémie
• hyperkalemie nebo hypokalemie při současných průjmech
• hyperglykemie, hypoalbuminemie, hypokalcemie
• MAC
• hematurie/proteinurie
• mikrobiologie -> průkaz verotoxigenní E. Coli ve stolici
• leukocytosa s posunem doleva, elevace CRP
• hemokoagulační vyšetření (fibrinogen, D-dimery) - při nekomplikovaném průběhu je v normě
• direct Coombs - negativní
• elevace TNF alfa, IL-8, IL-10

Diferenciální diagnostika

HUS je charakterizován triádou: hemolytická anemie, trombotická mikroangiopatie a postižení ledvin. Tato forma postihuje věkově kojence, batolata a předškoláky. U větších dětí - školáků a adolescentů se častěji vyskytuje TTP (trombotická trombopenická purpura), tzv. purpura Moschowitzové, která je charakterizována pentádou : horečka, hemolytická anémie, trombotická mikroangiopatie, postižení ledvin a CNS symptomatologie. U této formy, na rozdíl od HUS léčba plasmaferezou a čerstvou mraženou plasmou zlepšuje prognosu onemocnění.

Terapie

Terapeutická strategie HUS se během let významně vyvíjela. V posledních letech je doporučován spíše konzervativní přístup. Terapie steroidy, imunosupresivy, fibrinolytiky, heparinem, antiagregačními léky (aspirin, dipyridamol) nepřinesla efekt. Podání čerstvé mražené plasmy slibovalo úpravu chybějících antitrombotických faktorů a redukci mikroangiopatie. Bohužel studie neprokázaly benefit. Plazmaferéza u D + HUS rovněž není doporučena. Recentní terapeutický algoritmus zahrnuje korekci anemie (při Hb < 60 -> resuspendovaný a ozářený erytrocytární koncentrát). Trombocytární ozářený koncentrát podáváme, pokud trombocyty jsou < 10 000, při nutnosti chirurgického výkonu (i zavedení CVK), při manifestním krvácení a současné hodnotě trombocytů < 50 000. Trombocytární koncentrát indikujeme opatrně, neboť trombocyty hrají důležitou roli v patogenezi HUS, někteří autoři předpokládají i zhoršení stavu v souvislosti s podáním trombocytárního náplavu. Dialýzu indikujeme aktivněji, neboť včas zahájená dialýza zlepšuje prognosu pacientů s HUS. Důležitým bodem v léčbě zůstává terapie komplikací HUS, tj. podávání antikonvulziv při křečích při postižení CNS, léčba oběhového nebo ventilačního selhání. Antibiotika podáváme jen u prokázané infekce. V rámci experimentální terapie se zkouší látky obsahující Gb3 ekvivalenty, které by vedly k neutralizaci toxinů ve střevě a monoklonální protilátky proti shiga toxinu. V léčbě D - HUS podáváme často antibiotika (eliminace vyvolávajícího agens - Pneumococcus), plazmaferéza má v těchto případech dobrý efekt (odstraní protilátky), obvykle vyměňujeme 1 - 2 plasmatické objemy/24 hod., transfuze erytrocytů + trombocytů (pouze resuspendované, ozářené) při jejich indikaci. Nepodáváme čerstvou mraženou plasmu neboť obsahuje anti T IgM.

Prognosa:

• mortalita < 5%
• morbidita: hypertenze > 50%, chronická renální insuficience CRF 20 - 50%

Nepříznivá prognosa:

• leukocytosa
• horečky
• nutnost dialýzy > 7 dní
• CNS komplikace
• vyšší věk

Odkazy

Související články

• Akutní renální insuficience

Zdroj

• HAVRÁNEK, Jiří: Hemolyticko-uremický syndrom.