Syndromy chromozomální nestability

Onemocnění spojená s poruchou reparace, častěji nazývaná syndromy chromozomální nestability nebo syndromy spojené se zvýšenou lomivostí chromozomů vykazují některé společné rysy. Jedná se o autozomálně recesivní syndromy spojené se zvýšenou citlivostí na UV ozáření i na další mutageny. Často jsou spojeny s hyper nebo hypopigmentací, malým vzrůstem a s defektem imunity. S vysokou citlivostí pacientů na mutageny souvisí zvýšená hladina chromatidových i chromozomových zlomů a chromozomových výměn v jejich buňkách. U některých onemocnění jsou tyto změny specifické (např. zvýšená hladina sesterských chromatidových výměn a výměn mezi homologními chromozomy u Bloomova syndromu, specifické zlomy na chromozomech 7 a 14 u ataxia telangiectasia a u Nijmegen breakage syndromu). Hladina získaných chromozomálních aberací je zvýšená spontánně, nebo jsou buňky pacientů zvýšeně senzitivní na in vitro indukci aberací mutageny. Protože se jedná o poruchu reparace, nebo replikace, pacienti mají mnohonásobně zvýšené riziko vzniku nádorového onemocnění.

Lomivé syndromy – syndromy chromozomální nestability
Název/zkratka	Klinické projevy	Cytogenetické nálezy; zvýšená hladina	Porucha	Geny
Ataxia telangiectasia (Luis-Bar sy; AT)	Cerebelární ataxie, teleangiektázie, růstová retardace, hypogonadism, kombinovaný imunodefekt, predispozice k malignitám	zlomy chromozomů a výměny zvl. chromozomy 7, 14, ev. 2 a 22 (oblasti imunoglobulinových genů a genů pro receptory T lymfocytů)	Defekt rozpoznání signálu k reparaci (dvouvláknových DNA zlomů=DSB)	ATM
Bloomův syndrom (BS)	Trpaslictví, hyperpigmentace, motýlovitá vyrážka na obličeji, imunodefekt, predispozice k nádorům	zlomy chromozomů, výměny mezi homologními chromozomy, sesterské chromatidové výměny (SCE)	DNA helikáza – replikace a reparace DSB	BLM
Fanconiho anémie (FA)	Růstová retardace, pancytopenie, skeletální abnormality, snědá kůže, není imunodefekt, predispozice ke vzniku leukémií aj. malignit	Zlomy chromozomů a výměny	Exizní reparace, reparace UV poškození	Heterogenní: 7 komplementačních skupin (A-G) geny: FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCG nelokalizovány geny: FANCB, FANCD1
Xeroderma pigmentosum (XP)	Extrémní citlivost na oslunění, změny na kůži, neurologické dysfunkce, mentální retardace, predispozice k nádorům zvl. kůže	Spontánní hladina nezvýšena, zlomy chromozomů, sesterské chromatidové výměny po indukci (zvl. UVzáření)	Nukleotidový excizní repair (NER) kromě XPV formy – DNA polymeráza H	Heterogenní: 7 komplementačních skupin (A-G) + variantní forma geny: XPA, XPB (ERCC3), XPC, XPD (ERCC2), XPE, XPF (ERCC4), XPG (ERCC5), XPV (Pol eta)
Nijmegen breakage syndrome (NBS)	Růstová, ev. mentální retardace, mikrocefalie, dysmorfie, imunodefekt, predispozice zvl. k lymfoidním malignitám	Zlomy a výměny, zvl. chromozomů 7, 14 (oblasti imunoglobulinových genů a genů pro receptory T lymfocytů)	Oprava dvouvláknových zlomů DNA	NBS1 – nibrin

Cytogenetický efekt (zvýšená chromozomální nestabilita) a zvýšené riziko nádorů vykazují i syndromy spojené s předčasným stárnutím jako Wernerův syndrom (katarkta, subkutánní kalcifikace, změny na kůži, předčasné šedivění, předčasná arterioskleróza – gen WRN – DNA helikáza/exonukleáza RECQL2) a Cockaynův syndrom (trpasličí vzrůst, mentální retardace, hluchota, předčasná senilita – geny CSA (ERCC8), CSB (ERCC6)), u pacientů exprimujících též symptomy xeroderma pigmentosum (XP/CS) geny XPB (ERCC3), XPD (ERCC2), XPG (ERCC5).

Odkazy

Související články

• Chromozomální abnormality
• Mutace a Mutageneze
• Reparace DNA
• Ataxia telangiectasia
• Bloomův syndrom
• Fanconiho anémie

Použitá literatura

• HURET, J. L, et al. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology [online]. [cit. 2010]. <http://atlasgeneticsoncology.org/>.