Stárnutí organismu

Jako stárnutí označujeme pokles vitality s věkem a vzestup náchylnosti k různým chorobám. Jedná se o univerzální děj, který vypadá u všech organismů stejně, jen probíhá různou rychlostí. Z pohledu molekulárního jde o neschopnost obnovovat správnou strukturu biomolekul neomezeně dlouho = „systemic molecular disorder“ (Hayflick).

Je důležité rozlišovat dva základní pojmy:

• průměrná délka života = statistická veličina; všichni příslušníci populace v místě a čase (např.: rok 2000 – muži 71 let; ženy 78 let);
• maximální délka života = odvozeno od toho, jak dlouho žijí nejdéle žijící lidé; jak dlouho je možné za optimálních podmínek žít (115–120 let); nemění se.

Patogeneze stárnutí

Teorií týkajících se procesu stárnutí je mnoho. Obecně se připouští, že s narůstajícím věkem dochází ke střádání chyb v organismu, který není schopen je dostatečně opravovat. Nejvýznamnější vliv mají změny mitochondriální a vliv radikálů.

Radikálová/mitochondriální teorie stárnutí

Již v roce 1956 byla vytvořena teorie hromadění oxidačního poškození s věkem. Později byla formulována mitochondriální teorie: říkající, že mitochondrie jsou hlavní zdroj kyslíkových radikálů v organismu. Mitochondriální DNA mutuje 10x rychleji než jaderná. mtDNA totiž není obalena histony a má méně dokonalý systém opravy. Tvorba radikálů v mitochondriích vede k nahromadění mutací v mtDNA. V důsledku toho dochází k poruchám fce respiračních komplexů → tvorba radikálů => srdeční selhání, svalová slabost, DM, demence, neurodegenerace. Mírně poškozené mitochondrie produkují méně energie, než buňka potřebuje.

 Podrobnější informace naleznete na stránce Význam mitochondrií v buněčné smrti a stárnutí.

Life-time Energy Potential

Je považován za průkaz mitochondriální teorie. U většiny savců je délka života dána určitou sumou srdečních tepů/spotřebou kyslíku. Menší savci mají intenzivnější metabolismus a rychlejší srdeční akci, a proto žijí kratší dobu.

Teorie hromadění defektních složek v buňce

Druhá teorie procesů stárnutí je spojována s katabolickým selháním organismu. Dochází k hromadění defektních složek v buňce. Za normálních okolností jsou látky odbourávány několika způsoby:

1. proteiny s krátkým poločasem: proteasomy;
2. proteiny s dlouhým poločasem a organely: autofagie (makroautofagie – celé organely; mikroautofagie – makromolekuly, malé organely; chaperony zprostředkovaná autofagii);
3. mitochondrie: lyzosomy.

Pokud dochází k nekompletní degradaci v lysosomech, uvolňuje se železo z mitochondrií. Vznikají volné kyslíkové radikály, lipoperoxidace, agregace a polymerace zoxidovaných proteinů a lipidů. Vzniká lipofuscin (označován jako pigment stárnutí) a defektní mitochondrie a proteinové agregáty. Mohou iniciovat apoptózu.

Jediným způsobem zbavení se odpadních látek se stává buněčné dělení. Odpad se neodstraňuje, ale pouze rozděluje do dceřiných buněk, čímž se snižuje jeho koncentrace. Problém vzniká u buněk, které žijí velmi dlouho a dělí se hůře: kardiomyocyty, hepatocyty.

Fyziologie stárnutí

Při stárnutí jsou postihovány různé systémy lidského těla. Dochází ke změnám v nervovém systému (myelinizace axonů, počet synapsí), pohybovém aparátu, cévy a plíce jsou taky postiženy. U lidí starších než 65 let je onemocnění srdce jedním z nejběžnějších problémů.

 Podrobnější informace naleznete na stránce Fyziologie stárnutí.

Základní pojmy

Pracovní princip telomerázy

Hayflickův limit

Maximální počet dělení, kterým buňky prochází před svým zánikem, liší se u jednotlivých typů buněk. Platí pro všechny somatické buňky, ale ne pro nádorové. U buněk starých osob je počet dělení menší.

Příklad: fibroblasty a epiteliální buňky nikdy Hayflickova limitu nedosáhnou (k jejich dělení dochází maximálně 50–70x – člověk nežije dostatečně dlouho, aby k tolika buněčným dělením stihlo dojít).

Telomeráza

Ribonukleoprotein s vlastním RNA primerem, který doplňuje konce chromosomů při replikaci DNA. Většina buněk lidského těla telomerasu nepotřebuje (dělí se málo nebo vůbec). Kmenové, terminální a aktivované imunitní buňky telomerázu mají. Telomeráza má vztah ke karcinogenezi.

Příklad: myší somatické buňky aktivní telomerázu na rozdíl od lidí mají. Experimentální knock-Out myšího genu pro telomerázu vedl k předčasnému stárnutí.

Jak zpomalit stárnutí?

Antioxidanty

Potlačují vznik volných radikálů, které jsou příčinou chorobného stavu a mají výrazné vlivy na patogenezi. Jde o redukční činidla schopná zastavit radikálové řetězové reakce.

Příklady: vitamin E (tokoferol), vitamin C (askorbát), β-karoten, selen (přítomný v aktivním centru thioredoxin reduktázy a glutathion peroxidázy - enzymů účastnících se antioxidační ochrany).

Antioxidační potravní doplňky mohou ale i škodit (karoten patří mezi teratogeny, vitaminy E a A zvyšují mortalitu). Vitamin C a selen nemají vliv. Podávání má smysl, pokud je samotný metabolismus defektní!

Proč někdy nepomáhají:

• Ve vyšších dávkách nic nedělají.
• Působí tam, kde nemají: inhibice stresové reakce, brání boji proti infekci, nádorovým buňkám, oprávněné apoptose.
• Mají i jiné účinky než antioxidační: tokoferoly jsou protizánětlivé, β-karoten je ko-karcinogen (s kouřením nebo environmentálními toxiny).

Kalorická restrikce

Omezení množství potravy při zachování biologické kvality. Prodlužuje maximální délku života, snižuje oxidační stres, výskyt nádorů a zpomaluje stárnutí. Organismus přečkávající nepříznivé období (snížení příjmu potravy) věnuje více energie na údržbu (méně na reprodukci).

Příklad: funguje i u teplokrevných organismů (myš) s konstantní intenzitou metabolismu (omezíme množství na čtvrtinu, prodlouží myši život až na dvojnásobek)

Mechanismus:

1. potlačení signalizace IGF-I (somatomedin C) a inzulínu;
2. sirtuiny = deacetylázy histonů, p53 apod.; inhibované NADH, aktivované NAD⁺.

Přiměřená fyzická aktivita

Potřeba energie stimuluje biogenezi a obnovu svalových mitochondrií. Přiměřená dávka stresu (pohybu) zvyšuje odolnost vůči dalšímu → mechanismus: indukce exprese heat shock proteinů (chaperonů) – stresová reakce.

Příklad: produkce ROS ve svalové tkáni při fyzické aktivitě – prospěšné (tělo je nutné obnovovat mitochondrie, které nahrazují ty poškozené)..

Dieta

Strava bohatá na ovoce a zeleninu je spojena s nižším rizikem kardiovaskulárních chorob, DM a některých typů rakoviny (plíce, ústa/hltan) – ale nevíme proč (optimálně 5x 80 g denně).