Addisonova choroba

Addisonova choroba
Addison's disease
Hyperpigmentace na dlani
Rizikové faktory	genetická predispozice
Patogeneze	porucha sekrece všech steroidů kůry nadledvin
Klinický obraz	slabost, únava, anorexie, myalgie, nevolnost, "touha" po soli, ortostatická hypotenze
Diagnostika	klinický obraz, vyšetření krve
Léčba	kortikosteroidy - hydrokortison a fludrokortison
Incidence v ČR	5 případů na 100000 obyv./rok
Klasifikace a odkazy
MeSH ID	D006929
MedlinePlus	000330
Medscape	127080

Addisonova choroba je spojena s poruchou kůry nadledvin, kdy se snižuje tvorba příslušných hormonů – kortizolu a aldosteronu. Pro manifestaci příznaků adrenokortikální insuficience se odhaduje, že musí být zničeno 80–90 % tkáně kůry nadledvin.

Regulace

Základní schéma regulace kortizolu

Kortizol

$\mathrm {CRH} \ \longrightarrow \mathrm {ACTH} \longrightarrow \mathrm {Kortizol}$

Hypotalamus tvoří sloučeninu CRH (corticotropin releasing hormone). Ta působí na hypofýzu, která začne více vyrábět hormon ACTH (adrenokortikotropní hormon). ACTH putuje krví do nadledvin a tam zvýší tvorbu kortizolu.
Glukokortikoidy, z nichž je hlavním hormonem právě kortizol, mají velký vliv na metabolismus a imunitu organismu, umožňují člověku přežít vysoce stresové situace.

Základní schéma regulace aldosteronu

Aldosteron

Ledviny produkují enzym renin, který aktivuje angiotenzinogen na angiotenzin I. Angiotenzin I se pomocí ACE (angiotenzin converting enzyme) přemění na angiotenzin II, který je již biologicky aktivní a stimuluje produkci aldosteronu.

Mineralokortikoidy, jejichž hlavním představitelem je právě aldosteron, mají vliv na ledviny a na cévy – snižují ztráty sodíku do moči, zvyšují ztráty draslíku a zvyšují krevní tlak.

V kůře se v malé míře produkují i pohlavní hormony, ale to nás v této chvíli příliš nezajímá. I dřeň produkuje svoje hormony, tvoří se v ní noradrenalin. To však u Addisonovy choroby nemá význam, nadprodukce noradrenalinu ve dřeni nás nicméně zajímá u feochromocytomu.

$\mathrm {Renin} \ \longrightarrow \mathrm {angiotenzinI} \xrightarrow {\mathrm {\ ACE\ } } \ \mathrm {angiotenzinII} \longrightarrow \mathrm {aldosteron}$

Schéma negativní zpětné vazby

Příčiny

Podle příčin rozlišujeme 2 formy:

1. Centrální forma Addisonovy choroby ('bílý Addison') = Poškození hypothalamu a/nebo hypofýzy – méně časté. Příčinou jsou nádory, poranění a infekce mozku. Kůra nadledvin je zcela v pořádku (jen ji chybí řídící hormon), produkce aldosteronu bývá zachována (aldosteron je řízen reninem).
2. Periferní forma Addisonovy choroby = Poškození kůry nadledvin – Je častější. Příčina vzniku protilátek proti vlastním buňkám není známa a zřejmě se na ní podílí genetika a nějaká virová infekce, která souvisí se zacílením imunitního systému proti vlastním buňkám. Kůra nadledvin ovšem může být náhle zničena i při některých infekcích, klasicky při infekci meningokokem. Tento mikrob někdy způsobí tak závažnou infekci, že dojde k prokrvácení obou nadledvin a jejich totálnímu zničení, což je často spojeno se smrtí nemocného. Toto prokrvácení nadledvin u meningokokových infekcí se nazývá Waterhouseův-Friderichsenův syndrom.

Patogeneze

Příčinou může být primární adrenokortikální insuficience, tj. selhání nadledvin, nebo vzácněji sekundární adrenokortikální insuficience, tj. nedostatek ACTH. Asi 80 % primárních onemocnění je způsobeno autoimunitním poškozením nadledvin. Mezi ostatní příčiny patří tuberkulóza nadledvin (asi 20 % případů) a řada vzácných onemocnění (krvácení do nadledvin - Waterhousův-Fridrichsenův syndrom; trombóza nadledvinových žil; poškození nadledvin infekcí; destrukce nadledvin nádorovými metastázami, amyloidem, sarkoidózou, hemochromatózou; adrenoleukodystrofie; kongenitální adrenální hypoplázie; syndromy rezistence na ACTH). Sekundární poruchy souvisí s různými typy poškození hypothalamo-hypofyzární dráhy, např. nádorem, meningitidou, krvácením, ischémií atd.

Autoimunitně podmíněné primární adrenokortikální insuficience

Geneticky predisponovaní jedinci mají autoprotilátky proti 21-hydroxyláze a časem ztratí schopnost produkce kortizolu. Tyto protilátky jsou přítomny u více než 90 % pacientů s nedávným nástupem choroby. Tato náchylnost k produkci autoprotilátek je způsobena geny kódující MHC typu II (nejvíce nacházeny u haplotypu DR4, DR3/4, DQ2/DQ8, DRB1∗0404 subtyp DR4). Také u polymorfismu molekuly A 5.1 (spojená s MHC typu I) se objevuje vyšší pravděpodobnost vzniku Addisonovy choroby. Tato molekula je zodpovědná za maturaci T buněk v thymu.

Projevy

Dlouhodobý nedostatek hormonů kůry nadledvin se projevuje celkovou únavou, nízkým krevním tlakem, snížením tělesné hmotnosti, občasnými bolestmi břicha a žízní. Nemocný má také více chuť na hodně osolená jídla. Snížení koncentrace aldosteronu vede k vyšším ztrátám sodíku a hromadění draslíku v těle. Vysoká hodnota draslíku vede k průjmům a může způsobit i smrtelně nebezpečné poruchy srdečního rytmu.

Pigmentace u Addisonovy choroby

Při poškození kůry nadledvin poznají hypofýza s hypotalamem nízkou koncentraci kortizolu v těle a snaží se jeho koncentraci zvýšit – začnou produkovat hodně CRH a ACTH. To souvisí se vznikem hyperpigmentace kůže a sliznic. Prekurzorem ACTH je POMC (proopiomelanokortin), ze kterého vzniká i MSH (melanocyty stimulující hormon). Jak již název napovídá, MSH aktivuje melanocyty, které začnou vytvářet ve zvýšené míře pigment (melanin). Nemocný z tohoto důvodu vypadá paradoxně velmi zdravě a opáleně (a to i v zimních měsících) a na sliznici dutiny ústní se mu tvoří temné grafitové skvrny.

U centrální formy Addisonovy choroby je snížena tvorba CRH a ACTH. Proto i látka způsobující pigmentaci není zvýšená a „opálená“ kůže a grafitové skvrny se v tomto případě neobjeví. U centrální formy navíc není narušena tvorba aldosteronu a tak budou příznaky nemoci o něco mírnější.

Addisonovu chorobu lze rozdělit do 3 klinických forem:

1. Součást autoimunitního polyendokrinního syndromu typu 1 (APS-1).
2. Součást APS-2.
3. Izolovaná forma.

Pokud je v těle kritický nedostatek glukokortikoidů a mineralokortikoidů, dochází ke vzniku akutní adrenokortikální (též addisonské) krize. Mezi klinické příznaky patří slabost, apatie, zmatenost, vysoká horečka. V krvi je hyperkalemie, hyponatremie, hypoglykemie, neutropenie, lymfocytóza, monocytóza, eozinofilie. Kvůli nechutenství a zvracení může dojít ke ztrátě tekutin, akutní hypovolemii a arteriální hypotenzi, která vyústí ve vznik cirkulačního šoku.

Prezident Kennedy byl asi nejznámějším člověkem s Addisonovou chorobou. Mimochodem zásadní televizní debatu v prezidentských volbách nad R. Nixonem vyhrál díky svému vzhledu. Nixon přišel před kamery pobledlý a neoholený. Kennedy vypadal zdravě, byl oholený a pěkně opálený.

Diagnostika

Na diagnózu lékaře navedou klinické příznaky (slabost, únava, anorexie, myalgie, nevolnost, "touha" po soli, ortostatická hypotenze), nižší koncentrace sodíku a vyšší koncentrace draslíku v krvi. Diagnóza je potvrzena zhodnocením koncentrace ACTH a kortizolu v krvi. Kortizol bude u Addisonovy choroby snížen vždy. ACTH bude sníženo pouze u centrální formy Addisonovy choroby (tj. při poruše hypothalamu a/nebo hypofýzy). Při poruše kůry nadledvin bude ACTH zvýšené.

Hodnoty sérových hladin kortizolu ráno nalačno pod 150 nmol/l potvrzují diagnózu adrenokortikální insuficience, hodnoty nad 550 nmol/l tuto diagnózu vylučují. Mezi těmito hodnotami leží šedá zóna, kde mohou být pacienti s částečnou insuficiencí. Takové pacienty odhalíme pomocí dynamických stimulačních testů, které hodnotí schopnost zvýšení sekrece kortizolu za zátěžových podmínek. Používá se inzulinový toleranční test nebo synacthenový test. Inzulinový toleranční test spočívá ve vyvolání hypoglykémie (pod 2,2 mmol/l) podáním inzulinu a v opakovaných měřeních hladiny kortizolu v plazmě. Fyziologicky vyvolá hypoglykémie vzestup produkce kortizolu, při hypokortikalismu se sekrece tohoto hormonu zvyšuje méně nebo vůbec. Za bezpečnější vyšetřovací metodu se považuje synacthenový test, při němž se produkce kortizolu stimuluje podáním analogu ACTH.

U autoimunitou způsobeného poškození nadledvin můžeme v krvi najít protilátky proti 21-hydroxyláze (až u 90 % pacientů). Až 50 % takto postižených lidí má i další autoimunitní chorobu (mohou se vytvářet protilátky proti štítné žláze, přištítným tělískám, varlatům, ovariím, žaludeční sliznici atd.). Doporučuje se screening pacientů s diabetem typu 1A, hypoparathyroidismem a při nálezu protilátek proti 21-hydroxyláze, aby se předešlo vzniku akutní adrenokortikální krize.

Stav nadledvin můžeme vyšetřit ultrazvukem (najdeme poškození, autoimunitní zánět ovšem nezpozorujeme), stav hypothalamu a hypofýzy můžeme zhodnotit pomocí CT a magnetické rezonance.

Léčba

Léčba akutní Addisonské krize

Léčbu je třeba zahájit co nejdříve. Parenterálně podáváme hydrokortison v prvních 24 hodinách v dávkách 100 mg á 6 hodin (v těchto dávkách má i mineralokortikoidní účinek). Zlepšení stavu je obvykle rychlé, takže je možné již od druhého dne snížit dávky na 50 mg á 6 hod. Podle stavu pacienta postupně snižujeme dávky na 10 mg 4krát denně. Pokud se jedná o Addisonovu nemoc, pak při snížení dávek hydrokortisonu na 50–60 mg/den přidáváme fludrokortison (pro mineralokortikoidní efekt). Kromě kortisolu se zaměřujeme na úpravu dehydratace, která bývá výrazná, a elektrolytové dysbalance. Hyperkalemie a acidosa se obvykle upraví po podání kortisolu. Samozřejmostí je i léčba vyvolávající příčiny krize (infekce).

Chronická léčba

Pacienti s adrenokortikální insuficiencí vyžadují doživotní substituční léčbu. Celková denní dávka hydrokortisonu se obvykle pohybuje v rozmezí 25–30 mg/den, ale může být i výrazně vyšší. Bohužel nemáme k dispozici žádný laboratorní test, který by ukázal přiměřenost dávky, řídíme se proto klinickým obrazem (únava, váha, GIT obtíže), tlakem krve a mineralogramem. Kortisol podáváme 2krát denně – 2/3 dávky ráno a zbylou třetinu v 16–17 hod. Dávku kortizolu je třeba zvyšovat při jakékoliv psychické nebo fyzické zátěži, a to až do dávek 300–400 mg/den. Je třeba vždy pamatovat na to, že krátkodobé podání vyšší dávky je prakticky bez rizika, zatímco poddávkování může vyvolat krizi! Pacienti musí být o tomto řádně poučeni a při teplotě nad 39 °C, průjmech, nebo zvracení vyhledat lékaře. U Addisonovy nemoci musíme kromě hydrokortisonu podávat obvykle i fludrokortison s mineralokortikoidním účinkem. Podává se jednou denně v konstantní dávce 0,05–0,2 mg.

Prognóza

Neléčené onemocnění vede v průběhu dvou let ke smrti pacienta. Adekvátně léčená adrenokortikální insuficience má prognózu příznivou s přežíváním blízkým normální populaci a dobrou kvalitou života.

Odkazy

Související články

• Cushingův syndrom
• Connův syndrom
• Symptomatické duševní poruchy při endokrinopatiích

Externí odkazy

Addisonova choroba - YouTube video

• Addisonova choroba na stefajir.cz
• Adrenální nedostatečnost na Medicabaze.cz, Autor: Prof. MUDr Michal Kršek CSc.
• National Endocrine and Metabolic Disease Information Service
• Akutní Addisonská krize – interaktivní algoritmus + test

Převzato z

• ŠTEFÁNEK, Jiří. Medicína, nemoci, studium na 1. LF UK [online]. ©2008. [cit. 31.12.2011]. <https://www.stefajir.cz/?q=addisonova-choroba>.

Použitá literatura

• MICHELS, Aaron W a George S EISENBARTH. Immunologic Endocrine Disorders [online]. ©2010. [cit. 2011-04-01]. <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2835296/?tool=pubmed>.

• NEČAS, Emanuel. Patologická fyziologie orgánových systémů. Čast 2. 2. vydání. Praha : Karolinum, 2009. 760 s. s. 574-575. ISBN 978-80-246-1712-1.

• ČEŠKA, Richard, et al. Interna. 1. vydání. Praha : Triton, 2010. 855 s. s. 347–350. ISBN 978-80-7387-423-0.

• GREENSPAN, Francsi S a J. D BAXTER. Základní a klinická endokrinologie. 1. vydání. Praha : H & H, 2003. 843 s. s. 354–363. ISBN 80-86022-56-0.