Eikosanoidy

Metabolismus a účinky eikosanoidů

Eikosanoidy (z řec. eikosi − dvacet) jsou sloučeniny odvozené od polyenových nenasycených mastných kyselin s řetězcem dlouhým 20 uhlíků. Řadíme sem prostanoidy a leukotrieny. Do skupiny prostanoidů (někdy nepřesně označovaných jako prostaglandiny) patří prostaglandiny, prostacykliny a tromboxany. Obecnou funkcí eikosanoidů je zajištění buněčné signalizace (účinkují na receptory napojené na G-proteiny). Mechanismus účinku je parakrinní nebo autokrinní. Ovlivňují kontrakci a relaxaci hladké svaloviny, srážení krve, bolest či například zánět. Poločas eikosanoidů je mimořádně krátký, v řádu minut.

Kyselina arachidonová – prekurzor eikosanoidů

Prostaglandiny

Prostaglandin E₂ – PGE₂

Objeveny v seminální plazmě. Vyskytují se téměř ve všech tkáních (ledviny, myokard, plíce, stěny arterií a jinde), ve kterých působí jako místní hormony. Jsou syntetizovány cyklizací uprostřed řetězce dvacetiuhlíkatých nenasycených mastných kyselin (např. kyselina arachidonová) za vzniku cyklopentanového kruhu.

Tři různé eikosanové kyseliny (kyselina eikosapentaenová ω3, 20:5; kyselina arachidonová ω6, 20:4; kyselina dihomo-γ-linolenová ω6, 20:3) dávají vzniknout třem řadám eikosadoidů charakterizovaných počtem dvojných vazeb v postranních řetězcích (např. PG₁, PG₂, PG₃). Rozdíly v substituentech určují různé typy v každé řadě prostaglandinů a tromboxanů (viz níže), označované písmeny A, B, atd. (např. PGE₁, PGE₂ atd.).

 Podrobnější informace naleznete na stránce Prostaglandiny.

Tromboxany

Tromboxany, objevené v trombocytech (dále leukocyty a žírné buňky), obsahují šestičlenný kyslíkatý heterocyklus (pyranový kruh).

Tromboxan A₂ – TXA₂

Leukotrieny

Poprvé popsány v leukocytech. Syntéza leukotrienů je ovlivněna lipooxygenázou, nedochází k cyklizaci řetězce mastné kyseliny. Jsou charakteristické přítomností tří konjugovaných dvojných vazeb.

Leukotrien A₄ – LTA₄

Syntéza eikosanoidů

Syntéza eikosanoidů

K syntéze nejznámějších eikosanoidů je nezbytný arachidonát (eikosatetraenát) obsažený v membránách v podobě fosfatidylinositolů. Odtud se štěpí působením fosfolipázy A₂. Léčíme-li zánětlivé stavy kortikosteroidy, enzym je inhibován, což má za následek nižší produkci arachidonátu.

Syntéza cyklizující cestou (cyklooxygenázová, glykooxygenázová cesta)

Tímto způsobem se syntetizují prostaglandiny, prostacykliny a tromboxany. Zdrojem syntézy je arachidonát, případně dvě 18C nenasycené esenciální kyseliny (linolová a α-linolenová), jež se mohou přeměnit na požadované dvacetiuhlíkaté sloučeniny. Eikosanoidy vznikají jak z ω6, tak i z ω3 polyenových kyselin.

Název cyklizující dráhy je odvozen ze skutečnosti, že dochází k vytvoření cyklu uprostřed dvacetiuhlíkatého řetězce. Tím poskytuje deriváty hypotetické kyseliny prostanové (trans-7-(2-oktyl-1-cyklopentyl)heptanová kyselina).

Prvním krokem cyklizační dráhy je cyklizace arachidonátu působením prostaglandinendoperoxidsynthasy (cyklooxygenáza). Cyklooxygenáza patří mezi "sebevražedné" enzymy, neboť je schopna svou autokatalytickou destrukcí zastavit další syntézu. Reakce probíhá aerobně za vzniku endoperoxidu. Po rozštěpení peroxidového můstku se účinkem dalších enzymů tvoří prostaglandiny a prostacykliny.

Při vzniku tromboxanů, obsahujících oxanový kruh, je endoperoxidová struktura převáděna enzymem tromboxansyntházou. Během syntézy prostacyklinů je využito prostacyklinsyntházy, za vzniku prostacyklinu I₂. Z něj se odvozují další prostacykliny.

Cyklizační cesty transformace kyseliny arachidonové (ARA) blokuje kyselina acetylsalicylová (acylpyrin).

Syntéza lipoxygenázovou cestou

Lipoxygenázovou dráhou vznikají hydroperoxyeikosatetraenolové kyseliny (5-HPETE), které jsou lineární, a dále lipoxiny. Touto cestou jsou také syntetizovány některé odoranty, např. z kyseliny linolenové cis-3-hexenal s typickou vůní zkosených luk.

Arachidonát se oxiduje za katalýzy 5-lipoxygenázou. Hydroperoxidová substituce je uskutečnitelná na různých místech molekuly.

Hlavními produkty dráhy jsou aktivní leukotrieny, syntetizované řadou: HPETE → LTA₄ → LTC₄ → LTD₄ → LTE₄ a LTB₄. Leukotrieny s indexem 3 vznikají z eikosatrienové kyseliny a leukotrieny s indexem 5 z kyseliny eikosapentaenové.

Lipoxiny jsou antagonisté LTC₄, mající antiflogistický (protizánětlivý) charakter.

Funkce eikosanoidů

Jak zmíněno výše, u prostaglandinů jde zejména o ovlivnění kontrakce hladké svaloviny (cév, střev, žaludku, bronchů...). Působení prostaglandinů (řady E a F) ve střevech ovlivňuje exkreci vody a elektrolytů, a tak vyvolávají diarhoetické stavy. Ovlivňují také ledvinné tubuly, krevní tlak, mění perfuzi ledviny, vyvolává sekreci reninu, angiotenzinu a ADH. PGD₂ navozuje spánek, naproti tomu PGE₂ má vliv na probouzení se. Řada E prostanglandinů vyvolává relaxaci svaloviny v GIT, kontrakci svaloviny uteru. Prostaglandiny inhibují sekreci HCl v žaludku (čehož využívali již staří Číňané, podávajíce nemocným sušenou seminální plazmu), podněcují lipolýzu a mají vliv na mnoho dalších dějů v těle.

Prostacykliny mají podobný účinek jako prostaglandiny. Působí inhibičně na sekreci HCl v žaludku, PGI₂ inhibuje agregaci trombocytů (působí tak jako antikoagulans).

Tromboxany působí proti PGI₂ při agregaci destiček; zvyšují arteriální tlak krve a podílejí se na průběhu zánětlivých pochodů.

Většina leukotrienů má prozánětlivý účinek, chemotakticky přitahují neutrofily, mohou podporovat produkci reaktivních forem kyslíku. Jsou podkladem též anafylaktických reakcí.

Všechny eikosanoidy se velmi rychle inaktivují, obvykle hydrolýzou.

Užití ve farmakoterapii

Farmakologické využití je v téměř diametrálním protikladu se širokou škálou dějů, jichž se eikosanoidy v lidském těle účastní. PGE₁ užíváme při nemocech cév DK, řada PGE a syntetická analoga jsou užívána při žaludečních vředech, ovlivňuje mikrocirkulaci v žaludeční sliznici. PG jsou indikovány gynekology a porodníky ke zvýšení tonu dělohy a navození porodu (PG mění vlastnosti kolagenu uteru pomocí kolagenázy), abortu či regulaci menstruačního krvácení. Široké využití se nabízí také v angiologii či při léčbě vysokého krevního tlaku.

Odkazy

Související články

• Prostaglandin E1
• Tromboxan A2

Externí odkazy

• Eikosanoidy (česká wikipedie)

Použitá literatura

• KOOLMAN, Jan a Klaus-Heinrich RÖHM. Barevný atlas biochemie. 1. vydání. Praha : Grada, 2012. ISBN 978-80-247-2977-0.

• MURRAY, Robert K, et al. Harperova biochemie. 23. vydání. Praha : H & H, 2002. 872 s. ISBN 80-7319-013-3.

• LEDVINA, Miroslav, et al. Biochemie pro studující medicíny. I. díl. 2. vydání. Praha : Karolinum, 2009. 269 s. ISBN 978-80-246-1416-8.