Cowdenové syndrom

Cowdenův syndrom
Trichilemomy na čele
Klinický obraz	hamartomatózní léze, mukokutánní léze, makrocefalii, zvýšené riziko vzniku karcinomu zejména prsu, štítné žlázy a endometria
Příčina	mutace v PTEN genu
Diagnostika	klinický skórovací systém
Incidence ve světě	1/200 000 ve světe
Klasifikace a odkazy
MKN-10	Q85.8
MeSH ID	D006223
OMIM	158350
orphanet	ORPHA201
Medscape	1093383

Cowdenové syndrom (OMIM 158350), syn. syndrom mnohočetného hamartomu, je autosomálně dominantní porucha způsobená mutací tumor supresorového genu PTEN. Prevalence se odhaduje 1 na 200.000. Syndrom je spojen vedle vzniku někdy jen málo patrných poruch s vysokým rizikem rozvoje karcinomu prsu, štítné žlázy a endometria.

Jako Lhermitte-Duclosova nemoc se označuje extrémně raritní dysplastický gangliocytom mozečku. Pravděpodobně se jedná o hamartom, vyskytuje se obvykle jako součást syndromu Cowdenové.

Klinický obraz

Hlavním rysem onemocnění jsou četné hamartomatózní léze. Typický klinický obraz zahrnuje mukokutánní léze (trichilemomy v obličeji, akrální keratóza a papilomatózní papuly), makrocefalii a zvýšené riziko vzniku nádorů prsu, štítné žlázy a karcinomu endomentria. Často bývají i hamartomatózní polypy v gastrointestinálním traktu, které nelze histologicky odlišit od polypů při juvenilní polypóze, byly popsány i další polypy na podkladě ganglioneuromu, lipomu, fibromu a inflamatorní polypy. Součástí makrocefalie může být i hypoplasie maxily a mandibuly a z toho plynoucí mikrostomie. Mohou se objevit nadpočetná žebra, hrudník může být deformován ve smyslu pectus excavatum. Poměrně běžným nálezem je glykogenová akantóza jícnu. Lipomy se mohou objevit i v podkoží. Součástí syndromu může být i porucha vývoje mozku, do obrazu syndromu mohou spadat i poruchy autistického spektra nebo mentální retardace.

Kumulativné riziko pacientů s Cowdenové syndromem do věku 70 let.

Diagnostika

Diagnostická kritéria pro stanovení pracovní diagnózy (Pilarsky 2013) vycházejí z klinického obrazu. Rozlišují se:

1. Hlavní kritéria:
   • Lhermitte-Duclosova nemoc,
   • gastrointestinální hamartomy v počtu tři a více,
   • makrocefalie (97. percentil a více),
   • karcinom prsu,
   • epiteliální nádor endometria,
   • folikulární karcinom štítné žlázy,
   • makulární pigmentace na glans penis,
   • mnohočetné mukokutánní léze (alespoň jedno z následujících):
     • mnohočetné trichilemomy (tři a více, nejméně jeden potvrzen histologicky),
     • akrální keratóza (tři a více lézí),
     • mukokutánní neuromy (tři a více),
     • orální papilomatóza.
2. Vedlejší kritéria:
   • poruchy autistického spektra,
   • malignita tlustého střeva,
   • jícnová glykogenová akantóza (tři a více lézí),
   • lipomy (tři a více),
   • mentální retardace (IQ pod 75),
   • konvenční renální karcinom,
   • testikulární lipom,
   • papilární karcinom štítné žlázy (vč. folikulární varianty papilárního karcinomu),
   • strukturální léze štítné žlázy,
   • vaskulární anomálie.

V případě negativní rodinné anamnézy jsou diagnostická kritéria splněna, pokud nastane jedna z následujících možností.

1. Splněna jsou nejméně tři hlavní kritéria. Nejméně jedno z nich ovšem musí být Lhermitte-Duclosova nemoc, gastrointestinální hamartomy nebo makrocefalie.
2. Jsou splněna libovolná dvě hlavní a tři vedlejší kritéria.

V případě pozitivní rodinné anamnézy (příbuzný s Cowdenové syndromem nebo s prokázanou mutací PTEN) jsou diagnostická kritéria splněna, pokud nastane jedna z následujících možností.

1. Jsou splněna libovolná dvě hlavní kritéria.
2. Je splněno jedno hlavní a jedno vedlejší kritérium.
3. Jsou splněna tři vedlejší kritéria.

Molekulární biologie

Zhruba 80 % pacientů s klinicky diagnostikovaným Cowdenové syndromem má zárodečnou mutaci v genu PTEN (phosphatase and tensin homolog). Gen PTEN se nachází na chromosomu 10q23.3. Kóduje protein s aktivitou fosfatidylinositol-3,4,5-trisfosfát 3-fosfatázy, jehož aktivita vede k útlumu signalizace AKT/PKB signalizační kaskády. Jedná se tedy o tumor supresorový gen. Odlišné mutace stejného genu způsobují i fenotypově odlišný Bannayan-Riley-Ruvalcabaův syndrom.

Syndrom s prokázanou mutací PTEN se označuje jako Cowdenové syndrom 1. Zbylých zhruba 20 % případů bez prokázané mutace genu PTEN je způsobeno mutací jiného genu zasahujícího do AKP/PKB signalizační kaskády. V současnosti je známých šest molekulárních variant Cowdenové syndromu:

• Cowdenův syndrom 1 (OMIM 158350) – mutace genu PTEN,
• Cowdenův syndrom 2 (OMIM 612359) – mutace podjednotky B sukcinátdehydrogenázového komplexu (SDHB),
• Cowdenův syndrom 3 (OMIM 602690) – mutace podjednotky D sukcinátdehydrogenázového komplexu (SDHD),
• Cowdenův syndrom 4 (OMIM 612105) – hypermetylace promotoru genu KLLN, který sdílí transkripční místo s PTEN,
• Cowdenův syndrom 5 (OMIM 615108) – mutace genu PIK3CA,
• Cowdenův syndrom 6 (OMIM 615109) – mutace genu AKT1.

Odkazy

Související články

• Mechanismy vzniku nádorů‎
• Tumor supresorové geny

Literatura

• GEBOES, K. a G. DE HERTOGH, et al. Non-adenomatous colorectal polyposis syndromes. Curr Diag Pathol. 2007, vol. 13, no. 6, s. 479–489, ISSN 1572-0241. 

• WOOD, L.D.. Update on colorectal polyps and polyposis syndromes. Diag Histopathol. 2014, vol. 20, no. 1, s. 12-18, ISSN 1572-0241. 

• PILARSKI, R., R. BURT a W. KOHLMAN, et al. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome: systematic review and revised diagnostic criteria. J Natl Cancer Inst. 2013, vol. 105, no. 21, s. 1607-16, ISSN 1460-2105. 

• HANSSEN, A.M. a J.P. FRYNS. Cowden syndrome. J Med Genet [online]. 1995, vol. 32, no. 2, s. 117-9, dostupné také z <https://jmg.bmj.com/content/jmedgenet/32/2/117.full.pdf,>. ISSN 0022-2593. 

Externí odkazy

• Online Mendelian Inheritance in Man. #158350 : COWDEN SYNDROME 1 [online]. [cit. 8/2014]. <https://www.omim.org/entry/158350>.

• Kalkulačka na PTEN skóre