Cowdenové syndrom

Cowdenův syndrom
Trichilemomy na čele
Klinický obraz	hamartomatózní léze, mukokutánní léze, makrocefalii, zvýšené riziko vzniku zejména prsu, štítné žlázy a endometria
Příčina	mutace v PTEN genu
Diagnostika	klinický skórovací systém
Incidence ve světě	1/200 000 ve světe
Klasifikace a odkazy
MKN-10	Q80-Q89
MeSH ID	D006223
OMIM	158350
orphanet	ORPHA201
Medscape	1093383

Cowdenův syndrom (OMIM 158350), syn. syndrom mnohočetného hamartomu, je autosomálně dominantní porucha způsobená mutací tumor supresorového genu PTEN. Prevalence se odhaduje 1 na 200.000. Syndrom je spojen vedle vzniku někdy jen málo patrných poruch s vysokým rizikem rozvoje karcinomu prsu, štítné žlázy a endometria.

Jako Lhermitte-Duclosova nemoc se označuje extrémně raritní dysplastický gangliocytom mozečku. Pravděpodobně se jedná o hamartom, vyskytuje se obvykle jako součást Cowdenova syndromu.

Klinický obraz

Hlavním rysem onemocnění jsou četné hamartomatózní léze. Typický klinický obraz zahrnuje mukokutánní léze (trichilemomy v obličeji, akrální keratóza a papilomatózní papuly), makrocefalii a zvýšené riziko vzniku nádorů prsu, štítné žlázy a karcinomu endomentria. Často bývají i hamartomatózní polypy v gastrointestinálním traktu, které nelze histologicky odlišit od polypů při juvenilní polypóze, byly popsány i další polypy na podkladě ganglioneuromu, lipomu, fibromu a inflamatorní polypy. Součástí makrocefalie může být i hypoplasie maxily a mandibuly a z toho plynoucí mikrostomie. Mohou se objevit nadpočetná žebra, hrudník může být deformován ve smyslu pectus excavatum. Poměrně běžným nálezem je glykogenová akantóza jícnu. Lipomy se mohou objevit i v podkoží. Součástí syndromu může být i porucha vývoje mozku, do obrazu syndromu mohou spadat i poruchy autistického spektra nebo mentální retardace.

Kululativné riziko pacientu s Cowdenovým syndromom do věku 70 let.

Diagnostika

Diagnostická kritéria pro stanovení pracovní diagnózy (Pilarsky 2013) vycházejí z klinického obrazu. Rozlišují se:

1. Hlavní kritéria:
   • Lhermitte-Duclosova nemoc,
   • gastrointestinální hamartomy v počtu tři a více,
   • makrocefalie (97. percentil a více),
   • karcinom prsu,
   • epiteliální nádor endometria,
   • folikulární karcinom štítné žlázy,
   • makulární pigmentace na glans penis,
   • mnohočetné mukokutánní léze (alespoň jedno z následujících):
     • mnohočetné trichilemomy (tři a více, nejméně jeden potvrzen histologicky),
     • akrální keratóza (tři a více lézí),
     • mukokutánní neuromy (tři a více),
     • orální papilomatóza,
2. Vedlejší kritéria:
   • poruchy autistického spektra,
   • malignita tlustého střeva,
   • jícnová glykogenová akantóza (tři a více lézí),
   • lipomy (tři a více),
   • mentální retardace (IQ pod 75),
   • konvenční renální karcinom,
   • testikulární lipom,
   • papilární karcinom štítné žlázy (vč. folikulární varianty papilárního karcinomu),
   • strukturální léze štítné žlázy,
   • vaskulární anomálie.

V případě negativní rodinné anamnézy jsou diagnostická kritéria splněna, pokud nastane jedna z následujících možností:

1. Splněna jsou nejméně tři hlavní kritéria. Nejméně jedno z nich ovšem musí být Lhermitte-Duclosova nemoc, gastrointestinální hamartomy nebo makrocefalie.
2. Jsou splněna libovolná dvě hlavní a tři vedlejší kritéria.

V případě pozitivní rodinné anamnézy (příbuzný s Cowdenovým syndromem nebo s prokázanou mutací PTEN) jsou diagnostická kritéria splněna, pokud nastane jedna z následujících možností:

1. Jsou splněna libovolná dvě hlavní kritéria.
2. Je splněno jedno hlavní a jedno vedlejší kritérium.
3. Jsou splněna tři vedlejší kritéria.

Molekulární biologie

Zhruba 80 % pacientů s klinicky diagnostikovaným Cowdenovým syndromem má zárodečnou mutaci v genu PTEN (phosphatase and tensin homolog). Gen PTEN se nachází na chromosomu 10q23.3. Kóduje protein s aktivitou fosfatidylinositol-3,4,5-trisfosfát 3-fosfatázy, jehož aktivita vede k útlumu signalizace AKT/PKB signalizační kaskády. Jedná se tedy o tumor supresorový gen. Mutace stejného genu způsobuje i fenotypově odlišný Bannayan-Riley-Ruvalcabaův syndrom.

Syndrom s prokázanou mutací PTEN se označuje jako Cowdenův syndrom 1. Zbylých zhruba 20 % případů bez prokázané mutace genu PTEN je způsobeno mutací jiného genu zasahujícího do AKP/PKB signalizační kaskády. V současnosti je známých šest molekulárních variant Cowdenova syndromu:

• Cowdenův syndrom 1 (OMIM 158350) – mutace genu PTEN
• Cowdenův syndrom 2 (OMIM 612359) – mutace podjednotky B sukcinátdehydrogenázového komplexu (SDHB),
• Cowdenův syndrom 3 (OMIM 602690) – mutace podjednotky D sukcinátdehydrogenázového komplexu (SDHD),
• Cowdenův syndrom 4 (OMIM 612105) – hypermetylace promotoru genu KLLN, který sdílí transkripční místo s PTEN
• Cowdenův syndrom 5 (OMIM 615108) – mutace genu PIK3CA
• Cowdenův syndrom 6 (OMIM 615109) – mutace genu AKT1

Odkazy

Související články

• Mechanismy vzniku nádorů‎
• Tumor supresorové geny

Literatura

• GEBOES, K. a G. DE HERTOGH, et al. Non-adenomatous colorectal polyposis syndromes. Curr Diag Pathol. 2007, vol. 13, no. 6, s. 479–489, ISSN 1572-0241. 

• WOOD, L.D.. Update on colorectal polyps and polyposis syndromes. Diag Histopathol. 2014, vol. 20, no. 1, s. 12-18, ISSN 1572-0241. 

• PILARSKI, R., R. BURT a W. KOHLMAN, et al. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome: systematic review and revised diagnostic criteria. J Natl Cancer Inst. 2013, vol. 105, no. 21, s. 1607-16, ISSN 1460-2105. 

Externí odkazy

• Online Mendelian Inheritance in Man. #158350 : COWDEN SYNDROME 1 [online]. [cit. 8/2014]. <http://www.omim.org/entry/158350>.

• kalkulačka na PTEN skóre